Nod樣受體（NLR）是一種胞內(nèi)模式識別受體，具有識別入侵病原體和激活先天免疫反應(yīng)的重要功能。在識別微生物成分后，某些NLR會形成胞漿的多蛋白復(fù)合物，稱之為炎性體，作為招募、裂解和激活炎性caspase的平臺。Caspase-1的炎性體激活對IL-β1和IL-18成熟和分泌很關(guān)鍵。IL-1和IL-18這兩個緊密相關(guān)的IL-1家族細(xì)胞因子對宿主免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵調(diào)控因子的作用。
一些報道已證實了炎性體通路缺陷與病理狀態(tài)之間的。自身炎癥性疾病、穆-韋二氏綜合征（MWS）、家族性寒冷型自身炎癥性綜合征（FACS）和新生兒期發(fā)病的多系統(tǒng)炎性疾?。∟OMID）均與NLRP3突變相關(guān)，此突變導(dǎo)致NLRP3炎性體組成型激活。與此相反，zui近有研究證實降低NLRP3表達(dá)的單核苷酸多態(tài)性與炎性腸?。↖BD）易感性增高相關(guān)1。盡管自身炎癥性疾病似乎主要是由于活性IL-1水平增高所致，但I(xiàn)L-18被認(rèn)為是腸病的關(guān)鍵影響分子。這一觀點是基于一些自相矛盾的發(fā)現(xiàn)，即在實驗小鼠模型中IL-18缺失和IL-18高表達(dá)均加劇了結(jié)腸上皮損傷所引起的腸炎2-5。此外，克羅恩?。–rohn's disease）患者結(jié)腸組織中IL-18表達(dá)均上調(diào)6?？偠灾?，這些數(shù)據(jù)表明IL-18有可能在調(diào)控粘膜免疫中發(fā)揮了保護和損害的雙重作用。
zui近兩項小鼠研究提供了進(jìn)一步的證據(jù)，說明Nlrp3炎性體、Caspase-1和IL-18是預(yù)防結(jié)腸炎所必需的7,8。研究人員用葡聚糖硫酸鈉（DSS，一種對結(jié)腸上皮有毒的多聚糖）對各種不同Nlrp3炎性體元件缺乏的小鼠表型，進(jìn)行5天處理7,8。相對于DSS處理的野生型小鼠，用DSS處理Caspase-1-/- 或 Nlrp3-/-小鼠導(dǎo)致胃腸出血，結(jié)腸縮短，體重顯著減輕以及生存率降低。在DSS處理后，Caspase-1-/- 和 Nlrp3-/- 小鼠還表現(xiàn)出腸系膜淋巴結(jié)、結(jié)腸以及脾或肝臟中細(xì)菌入侵增多的跡象。高水平的細(xì)菌傳播表明炎性體信號通路是在腸組織損傷后重建上皮層完整性所必需的8。
為了確定腸組織修復(fù)是否依賴于IL-1β或IL-18，研究人員測定了DSS處理的野生型小鼠血清中每種細(xì)胞因子的濃度7,8。盡管DSS僅引起IL-1β水平輕微增高，然而在血清和結(jié)腸本身IL-18水平卻顯著增高。IL-18主要是由非造血細(xì)胞產(chǎn)生的，而并非粘膜固有層中的巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞7。為了確定IL-18水平增高的功能意義，在DSS處理后0-2天內(nèi)，將重組IL-18注射到Caspase-1-/-小鼠體內(nèi)7。外源IL-18的加入使得DSS處理的Caspase-1缺陷小鼠能夠存活并維持穩(wěn)定的體重，證實IL-18是防止DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎所必需的關(guān)鍵因子。這些結(jié)果表明急性激活后腸上皮細(xì)胞IL-18的生成減少有可能損害了粘膜屏障，增加了腸道炎癥性疾病的易感性。
與炎性腸病相關(guān)的慢性炎癥增加了結(jié)腸直腸癌的患病風(fēng)險9。值得注意的是，炎性體信號通路與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸直腸癌之間的zui近也被確定7 , 1 0。與炎性體發(fā)揮保護作用相一致，Allen等通過前致癌物氧化偶氮甲烷和周期性注射DSS，證實缺失Caspase-1、ASC或Nlrp3的小鼠相對野生型小鼠更易患炎癥相關(guān)的結(jié)腸直腸癌10。與此相反的是，缺乏Caspase-1負(fù)調(diào)控因子Caspase-12的小鼠也在相似的藥物處理后表現(xiàn)出腫瘤發(fā)生增高7。盡管這些研究明確地證實了炎性體和結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生之間的，但還有必要開展進(jìn)一步的研究，以便確定炎性體信號通路抑制和促進(jìn)腸炎的調(diào)控機制。了解這些機制可為炎性腸病和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸直腸癌帶來治療上的啟示。
Nlrp3介導(dǎo)的IL-18分泌在腸道中發(fā)揮了保護或損害效應(yīng)。當(dāng)前的數(shù)據(jù)與模型一致，表明Nlrp3炎性體可在腸道中發(fā)揮保護或損害效應(yīng)，這取決于它激活的細(xì)胞類型。對應(yīng)于葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎，腸上皮細(xì)胞（IEC）中炎性體激活和隨后的IL-18分泌是腸上皮細(xì)胞增殖和組織再生所必需的。腸上皮細(xì)胞中的炎性體限制了粘膜損害，防止了粘膜固有層免疫細(xì)胞的激活。與此相反，慢性DSS接觸導(dǎo)致腸免疫細(xì)胞中炎性體激活，有可能引起炎性細(xì)胞因子的過度生成以及隨后的組織破壞。
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