北京大學(xué)和海南醫(yī)學(xué)院聯(lián)合對肝癌細(xì)胞特異性標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）進(jìn)行長時(shí)間的研究，發(fā)現(xiàn)AFP具有抑制PTEN的生物學(xué)功能，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞耐受全反式維甲酸誘導(dǎo)的凋亡，這是AFP新功能的發(fā)現(xiàn)。近日以題為“Alpha-fetoprotein: a new member of intracellular signal molecules in regulation of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines”在癌癥雜志《癌癥期刊》（International Journal of Cancer）再次發(fā)表封面論文。

               北京大學(xué)博士李孟森課題組成員在國家自然科學(xué)基金的連續(xù)資助下，經(jīng)過多年的潛心研究，逐步揭示了AFP所隱藏的生物學(xué)功能。該課題組研究發(fā)現(xiàn)AFP與腫瘤細(xì)胞的惡性生長、轉(zhuǎn)移和侵襲密切相關(guān)，并且認(rèn)為AFP是肝癌細(xì)胞耐藥的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，研究結(jié)果顯示AFP具有潛在的抗凋亡誘導(dǎo)作用的生物學(xué)性質(zhì)。甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）是肝癌細(xì)胞表達(dá)的高特異性蛋白質(zhì)，很多肝癌病人（70-80%）在發(fā)病期間都有AFP基因高表達(dá)的特征，AFP是一種胚原蛋白，其基因在胎兒發(fā)育過程開放并表達(dá)，而在人出生兩年后基本處于關(guān)閉狀態(tài)，但是成人發(fā)生肝癌或肝臟良性再生時(shí)，AFP的基因重新被激活而大量表達(dá)，在臨床上被認(rèn)為是肝癌的經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物，因而被當(dāng)作診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

              全反式維甲酸（ATRA）在臨床上是用于治療白血病的一線藥物，其主要通過與胞內(nèi)受體結(jié)合誘導(dǎo)惡性細(xì)胞“改邪歸正”，由于ATRA與受體結(jié)合后改變后者的空間結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其抑癌作用。盡管ATRA能誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化和抑制癌細(xì)胞生長，但是肝癌細(xì)胞對ATRA失去敏感性。ATRA能誘導(dǎo)PTEN （Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten）的表達(dá)，而PTEN是水解3-磷酸肌醇（PIP3）為2-磷酸肌醇（PIP2）的 磷酸酶，其能阻止3-磷酸肌醇激酶（PI3K）磷酸化蛋白激酶B（Protein kinase B, PKB/AKT），阻斷PI3K/AKT的信號傳遞，因而被認(rèn)為是一個重要的抑癌基因，其表達(dá)下降或功能的喪失是引起生長信號錯誤傳遞的分子基礎(chǔ)，后果是導(dǎo)致癌細(xì)胞的過度分裂。約有12.5%的肝癌病人的癌細(xì)胞里PTEN基因關(guān)閉，而70%的病人PTEN基因開放并高表達(dá)，PTEN蛋白合成量與正常組織沒有顯著性差別，因而PTEN在肝癌內(nèi)喪失發(fā)揮抑癌作用可能是由于其功能失活導(dǎo)致的。由于PTEN表達(dá)缺失或下降與AFP高表達(dá)密切相關(guān)，AFP是肝癌細(xì)胞高表達(dá)的特異性蛋白質(zhì)，課題組基于AFP與PTEN在肝癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)相關(guān)性的設(shè)想，深入研究肝癌細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的AFP是否存在曾未發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能。

北京大學(xué)博士李孟森研究員課題組聯(lián)合北京大學(xué)李剛教授實(shí)驗(yàn)室，采用RNA干擾、免疫共沉淀（Co-IP）、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）和染色體免疫共沉淀（ChIP）等技術(shù)研究肝癌細(xì)胞內(nèi)AFP新功能，發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞內(nèi)的AFP能與PTEN結(jié)合，并抑制PTEN 的生物學(xué)活性，促進(jìn)PI3K/AKT信號的傳遞，而且發(fā)現(xiàn)AFP也能特異性與caspase-3結(jié)合，抑制caspase-3的活性，阻斷 caspase信號的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞耐受腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的作用。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為AFP基因的高表達(dá)是肝癌發(fā)生過程中的一個伴隨現(xiàn)象，是肝癌發(fā)生的特異性腫瘤標(biāo)志物。李孟森博士的研究結(jié)果表明細(xì)胞外的AFP能與其受體結(jié)合，介導(dǎo)生長信息的傳遞；細(xì)胞內(nèi)的AFP不僅能抑制凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且也能促進(jìn)生長信號的傳遞，這是AFP具有抗凋亡和促進(jìn)增殖功能的新發(fā)現(xiàn)，該研究結(jié)果賦予AFP新功能的認(rèn)識和尋找到治療肝癌的新靶點(diǎn)