來自中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了FOXA2在抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制，這對(duì)于分析腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制具有重要的意義。這一研究成果公布在Cell Research雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所宋建國(guó)研究員，其1996年初開始在中科院上海生化細(xì)胞所任現(xiàn)職，主要研究方向是細(xì)胞分化與凋亡，包括研究研究轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta在細(xì)胞增殖、凋亡和分化過程中的不同生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)的機(jī)制，包括其他因素或信號(hào)分子對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。
腫瘤是人類健康的zui大威脅之一，90%的腫瘤患者都是死于腫瘤轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，EMT （epithelial-mesenchymal transition） 是調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。FOXA2在生物個(gè)體發(fā)育和代謝動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的作用，但是FOXA2是否在腫瘤轉(zhuǎn)移和TGF-β1誘導(dǎo)的EMT中起作用依然不清楚。
在的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA2抑制人肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是通過抑制EMT來實(shí)現(xiàn)的。宋建國(guó)研究組的唐運(yùn)能博士等人通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，FOXA2的表達(dá)水平與人肺癌細(xì)胞的遷移能力成負(fù)相關(guān)性，TGF-β1可以顯著的下調(diào)FOXA2蛋白水平；在人肺癌細(xì)胞中下調(diào)FOXA2可以誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，而過表達(dá)FOXA2則可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
研究還表明，FOXA2是通過抑制slug的轉(zhuǎn)錄來調(diào)控EMT的；FOXA2還可以通過一段保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合到slug的啟動(dòng)子上，進(jìn)而通過自身的轉(zhuǎn)活化區(qū)域II（transactivation region II）抑制slug 的轉(zhuǎn)錄，從而抑制EMT和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
宋建國(guó)研究組還發(fā)現(xiàn)了組蛋白去乙?；?/span>1（Histone deacetylase 1，HDAC1）在特定上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的作用，這有助于加深對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機(jī)制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價(jià)值。這一研究成果公布在今年的《Int J Biochem Cell Biol》雜志上。
組蛋白去乙酰化酶是一類能夠催化組蛋白以及其它一些蛋白的賴氨酸殘基去乙?；年P(guān)鍵酶，可以改變基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并調(diào)控相應(yīng)的生物事件。目前已經(jīng)報(bào)道哺乳動(dòng)物體內(nèi)的HDACs有18種。其中，HDAC1在多種生理和病理過程中發(fā)揮了重要的作用，HDAC1能否調(diào)控肝細(xì)胞的EMT過程尚未有報(bào)道。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)HDAC1在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 （TGF-β1） 誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）過程中發(fā)揮重要作用。
研究發(fā)現(xiàn)HDACs的3種結(jié)構(gòu)*不同的抑制劑均能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞的EMT；過表達(dá)HDAC1顯性失活突變體或者利用RNA干擾技術(shù)降低細(xì)胞內(nèi)HDAC1（HDAC1 RNAi）的水平亦可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞EMT。 HDAC抑制劑TSA（trichostatin A）以及HDAC1 RNAi也能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。研究還表明，HDAC1可通過抑制ZO-1以及 E-cadherin 的啟動(dòng)子活性來調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
此外，研究中還觀察到HDAC1在多種浸潤(rùn)性肝癌中有較高的表達(dá)。本研究有助于加深對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機(jī)制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價(jià)值。
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