胡顯文1** 陳惠鵬1 湯仲明2 馬清鈞1
（1. 軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所，北京，100071； 2. 軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所，北京，100850）

**通訊作者，電子信箱：hu.xianwen@
胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，：；
摘要：本文按照相同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結(jié)了美國(guó)、歐盟和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共79種（18種為大腸桿菌表達(dá)，8種為酵母表達(dá)，53種為哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)），其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組酶、激素或細(xì)胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%-70%的產(chǎn)品由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。中國(guó)批準(zhǔn)了27種生物技術(shù)藥物。比較了美國(guó)、歐盟和中國(guó)生物制藥的特點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：生物制藥產(chǎn)業(yè)，生物技術(shù)藥物，比較

美國(guó)、歐盟和中國(guó)的藥管部門每年批準(zhǔn)的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應(yīng)癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復(fù)計(jì)算，造成了統(tǒng)計(jì)上的很多混淆，使人誤認(rèn)為現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有幾百種，而實(shí)際上只有不到100種，即人們想象的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。本文按照以下原則合并歸納生物技術(shù)藥物，試圖全面、準(zhǔn)確、科學(xué)地統(tǒng)計(jì)歐美和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，以期令人對(duì)生物制藥有一個(gè)詳盡準(zhǔn)確的了解：
（1） 本文歸納的生物技術(shù)藥物是文獻(xiàn)[1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。
（2） 本文的生物技術(shù)藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如人血清白蛋白Albutein 、血源性*Alphanate （Factor VIII）、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase®（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無(wú)機(jī)鹽、Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。
（3） 由于目前只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學(xué)合成藥物，不在本文統(tǒng)計(jì)范疇。
（4） 用同一系統(tǒng)表達(dá)的蛋白質(zhì)序列*一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用E coli.表達(dá)的有8個(gè)品牌的生長(zhǎng)激素產(chǎn)品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達(dá)的2個(gè)品牌的EPO-?產(chǎn)品Epogen、Procrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。
（5） 用不同細(xì)胞或細(xì)菌表達(dá)的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長(zhǎng)激素，有的用E coli.表達(dá)如BioTropin，有的用小鼠C127細(xì)胞表達(dá)如Saizen；又如胰島素，有的用E coli.表達(dá)如Humulin，有的用Yeast表達(dá)如Novolin；再如*VIII，有用CHO表達(dá)的ReFacto，有用BHK表達(dá)的Helixate。
（6） 突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品Epogen和EPO突變體產(chǎn)品 Aranesp。
（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學(xué)修飾都視為一種產(chǎn)品。如Novo Nordisk公司生產(chǎn)的*、中效、長(zhǎng)效、混合胰島素系列產(chǎn)品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動(dòng)力學(xué)。又如干擾素a2b 的產(chǎn)品為Intron A，而在Intron A中加入*就成為Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素a2b一種生物技術(shù)藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEG-Intron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。
本文所列的生物技術(shù)藥物，幾乎涵蓋了所有美國(guó)、歐盟和中國(guó)的批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，主要資料來(lái)源為美國(guó)食品藥品管理局（FDA，www.fda.gov）、美國(guó)制藥協(xié)會(huì)（）、美國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)（）、歐盟醫(yī)藥管理局（EMEA, www.emea.eu.int），以及每個(gè)生產(chǎn)廠商的及產(chǎn)品說(shuō)明書，并且參考了文獻(xiàn)[2-5]。

1 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
表1為截止到2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的所有狹義的生物技術(shù)藥物。美國(guó)擁有zui發(fā)達(dá)的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無(wú)論在生物技術(shù)藥物的研究、開發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術(shù)藥物的種類和數(shù)量，或是生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)和臨床使用等方面，都遙遙于其他國(guó)家，用“美國(guó)的生物制藥就是生物制藥的全部”來(lái)形容并不過(guò)分，因?yàn)榻^大多數(shù)生物技術(shù)藥物都是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，而后再在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市，只有極少部分生物技術(shù)藥物在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市而在美國(guó)沒有上市，如歐盟批準(zhǔn)的TNF-?、中國(guó)批準(zhǔn)的EGF、p53基因重組*等，這些藥物并非美國(guó)沒有能力生產(chǎn)，相反它們都是美國(guó)zui先制備并行臨床試驗(yàn)的，只是美國(guó)FDA對(duì)藥物的安全性和有效性評(píng)價(jià)極為嚴(yán)格，這些藥物或多或少存在某些問(wèn)題而還未能通過(guò)FDA評(píng)審。美國(guó)生物技術(shù)藥物的總體概況有：
（1）大腸桿菌表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素（1-34）、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長(zhǎng)激素、干擾素?、?和?，G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。這些產(chǎn)品都是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、分子量較小的蛋白質(zhì)，主要為細(xì)胞因子類藥物，并且FDA在2000年1月-2004年2月只批準(zhǔn)了4種大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品，并且都是多肽類、分子量為幾kD的產(chǎn)品，表明細(xì)胞因子類藥物的開發(fā)空間越來(lái)越小，而且E coli.表達(dá)系統(tǒng)的應(yīng)用空間也極其有限。
（2）酵母表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（rhPDGF-BB）、乙肝疫苗（小S）、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。由于酵母表達(dá)系統(tǒng)是一種真核表達(dá)系統(tǒng)，其表達(dá)的蛋白質(zhì)可以正確折疊，表達(dá)的蛋白相對(duì)E coli.表達(dá)系統(tǒng)分子量較大、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。不過(guò)，雖然酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結(jié)構(gòu)和組成與天然糖蛋白相差甚遠(yuǎn)，對(duì)于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質(zhì)如EPO、治療性抗體等，仍無(wú)法用酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)。
（3）哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)或生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物有53種，其中激素類有5種，分別是人生長(zhǎng)激素、促濾泡素-?、促濾泡素-?、人絨膜*、促甲狀腺素。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、*（urokinase）、粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶-?（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、t-PA突變體TNK-tPA等。細(xì)胞因子有7種，分別是干擾素?-N3、干擾素?-n1、干擾素?-1a、EPO-?和EPO-?突變體Aranesp、骨形成蛋白2（rhBMP-2）和骨形成蛋白7（rhBMP-7）。*有5種，分別是*VIIa （NovoSeven、BHK表達(dá)）、*VIII （Helixate, BHK表達(dá)）, *VIII （Recombinate rAHF, CHO表達(dá)）、缺失B鏈的*VIII （ReFacto，CHO表達(dá)），以及*IX （BeneFix , CHO表達(dá)）。治療性抗體有17種，分別是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5種體內(nèi)診斷用抗體CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重組生物技術(shù)藥物還有兩種受體-Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。組織工程產(chǎn)品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[6-7]。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞已成為生物技術(shù)藥物zui重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)，這種局面仍將持續(xù)并且其所占比例有逐年擴(kuò)大趨勢(shì)。FDA在2000年以后批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物，用酵母表達(dá)的有2種，用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品只有4種，而通過(guò)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術(shù)產(chǎn)品則有22種[2]，除了兩種組織工程產(chǎn)品外，其余都是蛋白類產(chǎn)品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，這些蛋白的生產(chǎn)才成為可能。從2000年以后FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物來(lái)看，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受到FDA和各大制藥公司的重視。而美國(guó)之所以在生物制藥領(lǐng)域遙遙，zui主要的原因就是其哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)和生產(chǎn)的產(chǎn)品是其生物制藥的主力軍，我國(guó)生物制藥與歐美國(guó)家的主要差距就是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品。
到2004年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物共79種，除去4種組織工程產(chǎn)品、3種治療性鼠源單抗、5種體內(nèi)診斷用單抗成像劑、3種由動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的非基因重組蛋白藥物（即*是人胎腎細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物、干擾素?-N3和干擾素?-n1是人白細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物），美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。如果將氨基酸序列相同的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，即E coli.和Yeast表達(dá)胰島素、E coli.和哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)因子、BHK細(xì)胞和CHO細(xì)胞表達(dá)的*VIII、E coli.和CHO細(xì)胞表達(dá)的干擾素-?等合并，那么，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物只有60種，當(dāng)然，由于蛋白質(zhì)復(fù)性等限制，表達(dá)相同蛋白，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品比活性往往高于E coli.表達(dá)的產(chǎn)品，如干擾素-?，哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品AVONEX®的比活為2.0?108IU/mg，而E coli.表達(dá)的產(chǎn)品Betaseron®的比活為3.2?107IU/mg。

表1 至2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
產(chǎn)品 商品名 公司 批
準(zhǔn)時(shí)間 適應(yīng)證
大腸桿菌表達(dá)得產(chǎn)品（produced by E coli.）
多肽（Polypeptides）:
Teriparatide，甲狀旁腺激素1-34 FORTEO Eli Lilly 2002.11 骨質(zhì)疏松
Nesiritide，利尿鈉肽，hBNP Natrecor Scios 2001.8 充血性心力衰竭
激素（Hormones）:
human somatropin人生長(zhǎng)激素
BioTropin
GenoTropin
Humatrope
Norditropin
Nutropin Depot
Nutropin AQ
Protropin
SOMAVERT（PEG化） Biotech General
Pharmacia
Eli Lilly
Novo Nordisk
Genentech
Genentech
Genentech
Nektar/ Pfizer 1995.5
1995.8
1996.8
1995.5
1999.12
1993.11
1985.10
2003.3 矮小癥

肢端肥大癥
human insulin，胰島素 Humulin Eli Lilly 1982.10 糖尿病
insulin lispro，胰島素突變體 Humalog
Humalog Mix75/25 Eli Lilly
Eli Lilly 1996.6
1996.6 糖尿病
糖尿病
insulin glargine，胰島素突變體 Lantus Aventis 2000.4 糖尿病
酶（Enzymes）:
Reteplase，t-PA突變體 Retavase Centocor 1996.10 急性心梗
細(xì)胞因子（Cytokines）:
rhG-CSF，粒細(xì)胞集落刺激因子 Neupogen
Neulasta （PEG化） Amgen
Amgen 1991.2
2002.1 白細(xì)胞減少
rh IL-1Ra，IL-1拮抗劑 Kineret Amgen 2001.11 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Interleukin eleven, IL-11 Neumega Wyeth 1997.11 血小板減少
Interleukin two, IL-2 Proleukin Chiron 1992.5 腎瘤、黑色素瘤
interferon alfacon-1 Infergen InterMune/ Amgen 1997.10 丙肝
interferon ?-2a，干擾素?-2a Roferon-A
Pegasys （PEG化） Hoffmann-La Roche
Roche/Nektar 1986.6
2002.10 乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-2b，干擾素?-2b Intron A
PEG-Intron （PEG化）

Rebetron（聯(lián)合*） Schering-Plough
Enzon /Schering-Plough
Schering-Plough 1986.6
2001.8

1998.6 乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-1b，干擾素?-1b Betaseron Berlex /Chiron 1993.8 多發(fā)性硬皮病
interferon ?-1b，干擾素?-1b Actimmune InterMune 1990.12 慢性肉芽腫病；重度惡性骨骼石化癥
疫苗（Vaccine）:
OspA lipoprotein，OspA脂蛋白 LYMErix GlaxoSmithKline 1998.12 預(yù)防萊姆病
其他:
denileukin diftitox,
白喉毒素-IL 2融合蛋白 Ontak Ligand Pharmaceuticals 1999.2 T細(xì)胞淋巴瘤
酵母表達(dá)的產(chǎn)品（Produced by Yeast）
多肽（Polypeptides）:
Glucagon
（胰高血糖素） GlucaGen Novo Nordisk 1998.6
低血糖癥
激素（Hormones）:
human insulin，胰島素 Novolin
Novolin L
Novolin N
Novolin R
Novolin 70/30
Velosulin Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk 1982.10
1991.6
1991.7
1991.6
1991.6
1999.7 糖尿病
insulin aspart，胰島素突變體 NovoLog Novo Nordisk 2000.5 糖尿病
酶（Enzymes）:
Rasburicase，尿酸降解酶 Elitek Sanofi-Synthelabo 2002.7 血漿尿酸癥
細(xì)胞因子（Cytokines）:
rhGM-SCF Leukine
（sargarmostim） Berlex Laboratories 1991.3 自體骨髓移植；急性髓性白血病*引起的白細(xì)胞中毒
rhPDGF-BB，
血小板衍生生長(zhǎng)因子 Regranex Gel
（gel becaplermin） Chiron 1997.12 糖尿病足潰瘍
疫苗（Vaccine）:
hepatitis B vaccine，乙肝疫苗 Engerix-B
Recombivax-HB GlaxoSmithKline
Merck 1989.9
1986.7 預(yù)防乙肝
其他:
Lepirudin，水蛭素 Refludan Berlex Laboratories 1998.3 抗凝
哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品（括號(hào)中為宿主細(xì)胞）
激素（Hormones）:
human somatropin，人生長(zhǎng)激素 Saizen （Mouse C127）
Zorbtive（Mouse C127） Serono S.A.
Serono S.A. 1996.101996.8 矮小癥
follitropin beta，促濾泡素-? Follistim （CHO） Akzo Nobel 1997.9 不孕癥
follitropin alfa，促濾泡素-? Gonal-F（CHO） Serono S.A. 1998.9 不孕癥
human chorionic gonadotropin，
人絨膜* Ovidrel Serono S.A. 2000.9 不孕癥
thyrotropin alfa，促甲狀腺素 Thyrogen （CHO） Genzyme 1998.12 血清甲狀腺球蛋白測(cè)試
酶（Enzymes）:
alteplase, tPA Activase （CHO） Genentech 1987.11 急性心梗；肺栓塞，急性腦中風(fēng)
urokinase，* Abbokinase（胎腎細(xì)胞培養(yǎng)） Abbott 2002.10 肺栓塞
Laronidase，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶 Aldurazyme （CHO） Genzyme 2003.4 粘多糖貯積病
Imiglucerase，葡糖腦苷脂酶 Cerezyme （CHO） Genzyme 1994.5 Gaucher's病
Algasidase beta，半乳糖苷酶-? Fabrazyme （CHO） Genzyme 2003.4 Fabry's病
dornase alfa，DNA酶 Pulmozyme （CHO） Genentech 1993.12 囊性纖維化
Tenecteplase，t-PA突變體 TNKase （CHO） Genentech 2000.6 急性心梗
*（Blood clotting factors）:
coagulation factor VIIa NovoSeven （BHK） Novo Nordisk 1999.3 血友病 A 或 B
coagulation factor IX BeneFix （CHO） Wyeth 1997.2 血友病B
antihemophilic factor VIII Bioclate Aventis Behring 1993.12 血友病A
antihemophilic factor VIII Helixate （BHK）
Kogenate FS （BHK） Aventis Behring
Bayer 1994.2
1989.9 血友病A
antihemophilic factor VIII Recombinate rAHF （CHO） Baxter Healthcare 1992.2 血友病A
Factor VIII（無(wú)B鏈） ReFacto （CHO） Wyeth 2000.3 血友病A
細(xì)胞因子（Cytokines）:
interferon ?-N3，干擾素?-N3 Alferon（人白細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo)） Interferon Sciences 1989.10 生殖器皰疹
interferon ?-n1，干擾素?-n1 Wellferon （人成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)與誘導(dǎo)） GlaxoSmithKline 1999.3 丙肝
Interferon ?-1a，干擾素?-1a Avonex （CHO）
Rebif （CHO） Biogen/ Idec
Serono S.A./ Pfizer 1996.5
2002.3 多發(fā)性硬皮病
darbepoetin alfa，EPO突變體 Aranesp （CHO） Amgen 2001.9 腎性貧血
epoietin alfa，EPO
促紅細(xì)胞生成素 Epogen （CHO）
Procrit Amgen
Ortho Biotech 1989.6
1990.12 腎性貧血
rh Bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2 INFUSE Bone Graft /LT-CAGE （CHO） Wyeth and Medtronic Sofamor Danek 2002.7 脊骨退行性病變的脊骨融合
rh Osteogenic protein 1, BMP-7 Osigraft（CHO） Stryker 2001.8 脛骨骨折
治療性抗體（Therapeutical Monoclonal Antibodies）:
Bevacizumab （anti-EGFR） Avastin （人源化，CHO） Genentech 2004.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌
I-131 Tositumomab （Anti-CD20） Bexxar （鼠源，雜交瘤） Corixa Corp. and GlaxoSmithKline 2003.6 non-Hodgkin's淋巴瘤
Alemtuzumab （anti-CD52） Campath （人源化，CHO） Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories 2001.5 B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病
Cetuximab （anti-EGFR） Erbitux （嵌合，鼠骨髓瘤） ImClone/ BMS 2004.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌
Trastuzumab （antiHER-2） Herceptin （人源化，CHO） Genentech 1998.9 轉(zhuǎn)移性乳腺癌
Adalimumab （anti-TNF?） Humira （人源） CAT/ Abbott 2002.12 重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Gemtuzumab ozogamicin （Anti-CD33） Mylotarg （人源化，NS0） Celltech / Wyeth 2000.5 CD33+急性髓性白血病
Muromomab-CD3 （anti-CD3） Orthoclone OKT3（鼠源，雜交瘤） Ortho Biotech 1986.6 腎移植急性排斥
Efalizumab （anti-CD11a） Raptiva （人源化，CHO） Xoma/ Genentech 2003.10 慢性中重度銀屑病
Infliximab（anti-TNF?）） Remicade（嵌合，NS0） Centocor 1998.8 Crohn's??；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Abciximab（Anti-GPIIb/IIIa） ReoPro（嵌合，NS0） Centocor 1994.12 抗凝
Rituximab （Anti-CD20） Rituxan （嵌合，CHO） IDEC/ Genentech 1997.11 CD20+ B細(xì)胞non-Hodgkin's淋巴瘤
Basiliximab （Anti-CD25） Simulect （嵌合，鼠骨髓瘤） Novartis 1998.5 腎移植急性排斥
Palivizumab
（Anti-F protein of RSV） Synagis （人源化，NS0） MedImmune 1998.6 防治小兒下呼吸道合胞病毒感染
Omalizumab （Anti-IgE） Xolair （人源化，CHO） Genentech/ Tanox/ Novartis 2003.6 中重度持續(xù)性哮喘
Daclizumab （Anti-CD25） Zenapax （人源化，CHO） Hoffmann-La Roche 1997.12 腎移植急性排斥
Ibritumomab tiuxetan （Anti-CD20） Zevalin （鼠源，雜交瘤） IDEC 2002.2 B細(xì)胞non-Hodgkin's淋巴瘤
體內(nèi)診斷用鼠源單抗成像劑（Imaging agents of murine monoclonal antibodies）
Technetium-99 acritumomab,
Anti-CEA CEA-Scan Immunomedics 1996.6 轉(zhuǎn)移性直腸結(jié)腸癌成像
Indium-111 Imciromab pentetate,
Anti-human cardiac myosin MyoScint
not on market Centocor 1996.5 心肌梗死成像
Technetium-99 Nofetumomab,
Anti-carcinoma-associated antigen Verluma
not on market Boehringer Ingelheim/NeoRx 1996.8 小細(xì)胞肺癌成像
Indium-111 Capromab pendetide, Anti-PSMA, a tumor surface antigen ProstaScint
Cytogen 1996.10 前列腺癌成像
Indium-111 satumomab pendetide, Anti-TAG-72, a tumor-associated glycoprotein OncoScint CR/OV
not on market Cytogen 1992.12 結(jié)腸直腸、卵巢癌成像
cell/tissue therapy （tissue engineering products）:
Living human skin substitute，組織工程皮膚 Apligraf Organogenesis/ Novartis 1998.5 脛靜脈潰瘍；糖尿病足部潰瘍
autologous cultured chondrocytes，組織工程軟骨 Carticel Genzyme 1997.8 重建受損膝蓋關(guān)節(jié)軟骨
human dermal substitute，正在工程皮膚 Dermagraft Advanced Tissue Sciences Inc./Smith & Nephew plc 2001.9 糖尿病足部潰瘍
composite cultured skin，組織工程皮膚 OrCel Ortec International 2001.2 燒傷
Others:
Alefacept，LFA3-Fc融合蛋白 Amevive （CHO） Biogen/Idec 2003.1 中重度銀屑病
Etanercept，TNFR-Fc融合蛋白 ENBREL （CHO） Amgen/Wyeth 1998.11 中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；銀屑病
Drotrecogin alfa，活化蛋白C Xigris （CHO） Eli Lilly 2001.11 膿毒癥

2 歐盟批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
生物技術(shù)藥物的*基本代表了某個(gè)地區(qū)生物制藥發(fā)展的水平。2002年IMS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以美國(guó)為主的北美生物制藥的銷售額占份額的58%，歐盟的生物制藥的水平僅次于美國(guó)，銷售額占份額的22%，日本排第三，但只有9%的*，而所有其他國(guó)家的生物制藥產(chǎn)業(yè)的銷售額總和也不過(guò)占11%的*[4]。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國(guó)相比仍有相當(dāng)差距。表2為截止到2003年底歐盟EMEA批準(zhǔn)的所有基因重組的生物技術(shù)藥物。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在這些藥物中，大部分是美國(guó)FDA首先批準(zhǔn)再在歐盟獲得批準(zhǔn)的，因此基本上與美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物雷同。從表2還可看出，在生物制藥的發(fā)展初期，相同的藥物如胰島素、EPO、tPA、G-CSF、干擾素、生長(zhǎng)激素等EMEA批準(zhǔn)的時(shí)間比FDA晚5-6年時(shí)間，但在1990年代后期，同一產(chǎn)品批準(zhǔn)上市時(shí)間歐盟只比美國(guó)相差1年左右，而zui近兩年批準(zhǔn)的治療性抗體藥物Alemtuzumab（Campath®）、Adalimumab（Humira®）、Cetuximab（Erbitux®）等，二者基本是同步的，表明歐盟的生物制藥正在快速成長(zhǎng)。
除了與FDA批準(zhǔn)的相同的生物技術(shù)藥物外，歐盟也批準(zhǔn)了幾種還未在美國(guó)獲準(zhǔn)上市的藥物（表2中帶*者），不過(guò)這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國(guó)只批準(zhǔn)了EPO-?，而歐盟除EPO-?外，還批準(zhǔn)了EPO-? 和EPO-?；又如FDA只批準(zhǔn)了Algasidase-?治療Fabry’s病，而歐盟同時(shí)批準(zhǔn)了Algasidase-?和?。有些藥物是用不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同蛋白，如歐盟批準(zhǔn)了用CHO表達(dá)的糖基化G-CSF和用E coli.表達(dá)的G-CSF。有些是美國(guó)仍處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國(guó)已進(jìn)入III期臨床，乙肝大S疫苗對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)乙型肝炎大國(guó)來(lái)講應(yīng)有重大意義，但由于它是CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)物，國(guó)內(nèi)很多研究者將會(huì)望而卻步。

表2 截止至2003年底歐盟批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物
藥物 適應(yīng)證 公司 批
準(zhǔn)時(shí)間 表達(dá)
系統(tǒng)
基因重組治療性蛋白：
Insulin，胰島素 糖尿病 Lilly Industries
Novo Nordisk
Hoechst 12/1987 E coli.
Yeast
Interleukin-2，白介素-2 （IL-2） 腎瘤、黑色素瘤 Chiron 12/1989 E coli.
Somatotropin，人生長(zhǎng)激素 矮小癥 Lilly
Pharmacia
Serono Pharma
Novo Nordisk 02/1991 E coli.
C127細(xì)胞
Glucagon，胰高血糖素 低血糖癥 Novo Nordisk 03/1992 Yeast
Erythropoietin ?，促紅細(xì)胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Boehringer Mannheim 05/1992 CHO
Interferon ?-1b，干擾素 ?-1b 慢性肉芽腫病 Boehringer Ingelheim 06/1992 E coli.
Interferon ?-2b，干擾素 ?-2b 白血病、腫瘤、皰疹 Essex Pharma 03/1993 E coli.
Erythropoietin ?，促紅細(xì)胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Janssen-Cilag 04/1993 CHO
GM-CSF（Molgramostim） 白細(xì)胞減少 Essex Pharma 04/1993 Yeast
Interferon ?-2a，干擾素 ?-2a 白血病、腫瘤、皰疹 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 04/1993 E coli.
Factor VIII，*VIII 血友病A Bayer
Baxter Deutschl
Armour Pharma 07/1993 BHK
CHO
G-CSF（glycosylated），糖基化G-CSF* 白細(xì)胞減少 Rhône-Poulenc
Rorer GmbH
Chugai 10/1993 CHO
tissue plasminogen activator，組織型纖溶酶原激活劑 （t-PA） 急性心肌梗死 Dr. Karl Thomae 04/1994 CHO
Glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶 Gaucher's病 Genzyme B.V. 06/1994 CHO
G-CSF，粒細(xì)胞集落刺激因子 白細(xì)胞減少 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 08/1994 E coli.
human DNAse，DNA酶 囊性纖維化 Hoffmann-La Roche 09/1994 CHO
Follitropin alpha，促濾泡素 不孕癥 Sero0/1995 CHO
Interferon ?-1b，干擾素?-1b 多發(fā)性硬皮癥 Schering AG 11/1195 E coli.
Factor VII，*VII 血友病A和B Novo Nordisk 02/1996 BHK
Insulin, Lispro，胰島素突變體（*） 糖尿病 Lilly 05/1996 E coli.
Follitropin-?，促濾泡素-? 不孕癥 Organon 10/1996 CHO
Reteplase，t-PA突變體（r-PA） 急性心肌梗死 Boehringer Mannheim 11/1996 E coli.
Factor IX，*IX 血友病B Genetics Institute 08/1997 BHK
Interferon beta-1a，干擾素?-1a 多發(fā)性硬皮病 Biogen France S.A.
Ares-Serono 03/1997 CHO
Hirudine，水蛭素 抗凝 Behringwerke 03/1997 Yeast
Desirudine，水蛭素突變體* 抗凝 Ciba Europharm 03/1997 Yeast
Calcitonin，降血鈣素* 骨質(zhì)疏松；Paget’s病；高鈣血癥 Unigene UK 01/1999
Interferon alfacon-1，超級(jí)?干擾素 丙肝 Yamanouchi 02/1999 E coli.
rhPDGF，血小板衍生生長(zhǎng)因子 糖尿病潰瘍 Janssen-Cilag 03/1999 Yeast
TNF?-1a，腫瘤壞死因子?-1a* 腫瘤手術(shù)后的輔助治療 Boehringer Ingelheim 04/1999 E coli.
Moroctocog ?，*VIII（無(wú)B鏈） 血友病 Genetics Institute 04/1999 CHO
Thyrotropin alfa （TSH），促甲狀腺素 甲狀腺掃描檢查 Genzyme 07/1999 CHO
Insulin aspart，胰島素突變體（*） 糖尿病 Novo Nordisk 09/1999 Yeast
Peginterferon ?-2b，PEG化干擾素?-2b 丙肝 Schering-Plough 05/2000 E coli.
Insulin glargin，胰島素突變體（長(zhǎng)效） 糖尿病 HMR Deutschland /Aventis S.A. 06/2000 E coli.
Etanercept，TNF?R-Fc融合蛋白 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Wyeth-Lederle 02/2000 CHO
Rasburicase，尿酸水解酶 腫瘤誘發(fā)的高尿酸癥 Sanofi S.A. 02/2001 Yeast
Tenecteplase，t-PA突變體（TNK-tPA） 急性心肌梗死 Boehringer Ingelheim 02/2001 CHO
Choriogonadotropin ?，絨膜*（hCG） 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Lutropin ?，促濾泡素突變體* 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Darbepoetin ?，EPO突變體 腎性貧血 Amgen Europe 06/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-?* （?-galactosidase） Fabry’s病 TKT Europe 08/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-? （?-galactosidase） Fabry’s病 Genzyme 08/2001 CHO
Anakinra（IL-1Ra），IL-1受體拮抗劑 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Amgen GmbH 03/2002 E coli.
Dynepo，EPO-?* 腎性貧血 Aventis S.A. 02/2002 CHO
Pegfilgrastim，PEG化G-CSF 白細(xì)胞減少 Amgen Europe 08/2002 E coli.
Drotrecogin ?，活化蛋白C 嚴(yán)重膿毒癥 Eli Lilly 08/2002 CHO
Dibotermin ?，骨形成蛋白（BMP） 脛骨骨折 Genetics Institute 09/2002 CHO
Aldurazyme，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（Laronidase） 粘多糖貯積病 Genzyme 06/2003 CHO
重組治療性抗體：
Abciximab（ReoPro®） 抗血小板凝聚 Centocor 05/1995 NS0
Votumumab（Humaspect®）* 結(jié)腸癌體內(nèi)檢測(cè) Organon Teknika 11/1996 動(dòng)物
細(xì)胞
Rituximab（Mabthera®） non-Hodgkin's淋巴瘤 Roche 1998 CHO
Basiliximab（Simulect®） 腎移植急性排斥 Novartis 10/1998 鼠骨
髓瘤
Daclizumab（Zenapax®） 腎移植急性排斥 Roche 02/1999 CHO
Palivizumab （Synagis®） 呼吸道合胞病毒感染 Abbott 05/1999 NS0
Infliximab（Remicade®） Crohn病；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Centocor 08/1999 NS0
Trastuzumab（Herceptin®） 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 Roche 09/2000 CHO
Alemtuzumab（Campath®） 慢性淋巴細(xì)胞白血病 Millenium/Ilex 03/2001 CHO
Adalimumab（Humira®） 重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Abbott 03/2003 動(dòng)物
細(xì)胞
Cetuximab（Erbitux®） 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌 ImClone/Merck 02/2004 鼠骨
髓瘤
基因重組疫苗：
hepatitis-B antigen，乙肝小S疫苗 預(yù)防乙肝感染 SmithKline 09/1989 Yeast
Triacelluvax®，three recombinant B. pertussis toxins* 預(yù)防破傷風(fēng)、白喉、百日咳 Chiron S. p. A. 01/1999
乙肝大S抗原 （pre-S1, pre-S2, S）* 預(yù)防乙肝感染 Medeva Pharma 03/00 CHO
glycosylated recombinant diphteria toxin CRM197*，糖基化重組白喉毒素 預(yù)防肺炎球菌感染 Wyeth-Lederle 02/2001
Lyme disease vaccine，萊姆病疫苗 預(yù)防萊姆病 Wyeth-Lederle 02/2001 E coli.
* 帶*者為獲得EMEA批準(zhǔn)而還未獲得FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物

3 中國(guó)批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
中國(guó)的生物制藥經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，取得了一些成績(jī)，但是與歐美相比，差距不是縮小了，而是落得更大。表3是我國(guó)SFDA批準(zhǔn)上市的所有生物技術(shù)藥物（參考文獻(xiàn)[10]，有補(bǔ)充和修改），它反映了我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀；而表4是截止至2004年5月所有在中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物[9]，它不僅反映了我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀，更反映了我國(guó)生物制藥的未來(lái)，因?yàn)樗羞M(jìn)行臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物都必須先通過(guò)中檢所的質(zhì)量控制和檢定，即表4就是我國(guó)生物制藥的全部。
從表3和表4看我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀和未來(lái)，有以下特點(diǎn)（其中不少特點(diǎn)是非常令人憂慮的）：
3.1 大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品占統(tǒng)治地位
歐美國(guó)家哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品種類占60%-70%[8]，*占65%-70%以上[1]，并且這個(gè)比例還有迅速擴(kuò)大的趨勢(shì)，2003年6月-2004年6月銷售額zui高的10個(gè)生物技術(shù)藥物中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占8個(gè)，并且年銷售額超過(guò)20億美元的前6位的生物技術(shù)藥物全部是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品[1]。而我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中只有EPO、CHO表達(dá)的乙肝疫苗、p53重組*等為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品，而且在代表我國(guó)生物制藥未來(lái)的表4中也很難找到用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品，只有*原、*（但還處于臨床前研究）和幾家進(jìn)口的產(chǎn)品如重組人促濾泡激素、重組人*、重組*為CHO表達(dá)的產(chǎn)品，與歐美的以CHO細(xì)胞為代表的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品占優(yōu)勢(shì)形成了鮮明對(duì)比，中國(guó)的生物制藥的未來(lái)不容樂(lè)觀。
3.2 同一產(chǎn)品生產(chǎn)廠家多、生產(chǎn)規(guī)模小，低水平重復(fù)建設(shè)浪費(fèi)了大量寶貴資源。
由于大腸桿菌的發(fā)酵技術(shù)以及產(chǎn)物的純化技術(shù)都是相對(duì)簡(jiǎn)單的生物制藥生產(chǎn)技術(shù)，容易掌握，而這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列都沒有保護(hù)（生產(chǎn)工藝的幾乎對(duì)產(chǎn)品的開發(fā)沒有任何限制作用），因此大腸桿菌表達(dá)的干擾素、白介素、G-CSF、腫瘤壞死因子等生長(zhǎng)因子在國(guó)內(nèi)都是十幾家甚至幾十家生產(chǎn)商，而生產(chǎn)規(guī)模均在十幾克甚至幾克/年水平即實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，鮮有超過(guò)100g重組蛋白/年這種只能稱為中試規(guī)模生產(chǎn)能力的生產(chǎn)商。這種局面不僅浪費(fèi)了大量的人力財(cái)力，導(dǎo)致許多涉足“鉆石產(chǎn)業(yè)”的生物制藥企業(yè)不僅沒有得到鉆石，只能勉強(qiáng)維持甚至入不敷出，而且使得我國(guó)有限的資源不能分配到真正有發(fā)展前途、代表生物制藥主流的以哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品的研究、開發(fā)與生產(chǎn)上。
3.3 動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的高門檻嚴(yán)重阻礙了我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展
由于動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的復(fù)雜性，盡管EPO和乙肝疫苗的使用劑量只有微克級(jí)水平，但是我國(guó)批準(zhǔn)上市的僅有的CHO細(xì)胞表達(dá)的兩種產(chǎn)品EPO和乙肝疫苗的生產(chǎn)還處于非常原始和初級(jí)的狀態(tài)，許多廠家甚至還是用轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)生產(chǎn)，可以說(shuō)雖有20幾家EPO生產(chǎn)商，但無(wú)一家年生產(chǎn)能力達(dá)到20-30g/年（按EPOzui低售價(jià)60元/支計(jì)算，年產(chǎn)值5千萬(wàn)-1億元）這種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的產(chǎn)量。如果微克級(jí)劑量藥物的開發(fā)還困難重重，那么劑量在克級(jí)/人的抗體類藥物則在中國(guó)幾乎不可能生產(chǎn)。
而CHO表達(dá)的乙肝疫苗雖然早在1989年便獲得新藥證書，而且國(guó)家和企業(yè)也投入了巨資使其產(chǎn)業(yè)化，但是動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍未很好解決，市場(chǎng)上至今仍難以看到基因重組乙肝疫苗（CHO）產(chǎn)品。事實(shí)上，CHO表達(dá)的乙肝疫苗產(chǎn)業(yè)化并非難事，如果能達(dá)到年產(chǎn)100g中試生產(chǎn)規(guī)模，便可以實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)2千萬(wàn)支疫苗（5?g/支，酵母表達(dá)的乙肝疫苗市場(chǎng)售價(jià)為9元/支），產(chǎn)值接近2億/年。要達(dá)到年產(chǎn)100g生產(chǎn)規(guī)模，若采用歐美發(fā)達(dá)國(guó)家常采用的批式培養(yǎng)模式及其相關(guān)技術(shù)，那么一般需要1000L左右規(guī)模的反應(yīng)器，因?yàn)?002年動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)用的反應(yīng)器總規(guī)模為500000升（不包括幾百升以下的中試規(guī)模反應(yīng)器），而所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的重組蛋白藥物小于200kg，生產(chǎn)成本則

在6000-10000美元/g重組蛋白藥物（視細(xì)胞的表達(dá)水平而定）。以tPA生產(chǎn)為例，其CHO工程細(xì)胞表達(dá)水平為50?g/（106cells?d）[11]，要達(dá)到10kg tPA/年的規(guī)模，需要6個(gè)7000L反應(yīng)器[12]，加上幾級(jí)種子罐，總反應(yīng)器規(guī)模超過(guò)50000L，即反應(yīng)器生產(chǎn)能力為1kg重組蛋白/5000L反應(yīng)器/年，加上我國(guó)基因重組技術(shù)水平所限，得到的工程細(xì)胞的表達(dá)水平一般比國(guó)外低幾倍，只有幾-十幾?g/（106cells?d），因此如果全盤照抄并且要全面熟練掌握國(guó)外極為昂貴和復(fù)雜的大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，要達(dá)到100g/年規(guī)模，反應(yīng)器總規(guī)模起碼需要1000L以上，由于我國(guó)構(gòu)建的工程細(xì)胞系的表達(dá)水平較美國(guó)低5-10倍，生產(chǎn)成本則可能達(dá)到60000美元/g重組蛋白藥物，這種生產(chǎn)成本連美國(guó)都無(wú)力承擔(dān)，如果照搬國(guó)外的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)，在中國(guó)發(fā)展以哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)為主流和趨勢(shì)的生物制藥產(chǎn)業(yè)是極不現(xiàn)實(shí)也是沒有前途的。
但是，我國(guó)的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)并非一無(wú)是處。我們研究開發(fā)的用CHO細(xì)胞表達(dá)的*原（pro-UK）是與tPA相類似的用于治療急性心肌梗死的產(chǎn)品，現(xiàn)在已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，使用劑量為50mg/人。在已完成的300多例II/III期臨床試驗(yàn)中，TIMI II/III級(jí)開通率達(dá)到75%-80%，其中TIMI III級(jí)開通率超過(guò)55%，而副作用很小，是一種很理想的溶栓藥物。我們的CHO工程細(xì)胞系的表達(dá)水平只有5?g pro-UK /（106cells?d），與tPA相差10倍，對(duì)于50mg級(jí)/人使用劑量的產(chǎn)品，在國(guó)外這種表達(dá)水平的工程細(xì)胞系一般是沒有開發(fā)價(jià)值的，因?yàn)榘凑漳壳吧纤^和zui通行的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)，用表達(dá)水平為5?g/（106cells?d）的細(xì)胞系生產(chǎn)10kg/年產(chǎn)品需要反應(yīng)器的規(guī)模是500000升，即現(xiàn)在動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的總和。但是，早在1998年，我們研制的細(xì)胞大規(guī)模高密度培養(yǎng)技術(shù)便成功地利用工作體積為20L的反應(yīng)器，在連續(xù)90天高密度培養(yǎng)中，獲得含130g以上的pro-UK上清2000L，純化獲得合格產(chǎn)品80g以上[13，14]，即采用這種培養(yǎng)技術(shù)，20L反應(yīng)器的年生產(chǎn)能力可以達(dá)到200g pro-UK。若我們的工程細(xì)胞系的表達(dá)水平象國(guó)外tPA一樣達(dá)到50?g/（106cells?d），那么200L反應(yīng)器的生產(chǎn)能力就可以達(dá)到10-20kg，即反應(yīng)器的生產(chǎn)效率比國(guó)外t-PA采用的批式培養(yǎng)高幾百倍，這么高的反應(yīng)器生產(chǎn)效率至今國(guó)內(nèi)外都沒有別的報(bào)道。如果這種培養(yǎng)技術(shù)用于乙肝疫苗（CHO）生產(chǎn)，其產(chǎn)業(yè)化指日可待。
3.4 歐美出現(xiàn)拮抗作用為主的新生物技術(shù)藥物，而我國(guó)生物制藥仍是以細(xì)胞因子等激動(dòng)劑為主
天然IL-1拮抗劑、單抗中和作用類、受體類TNFαRII:Fc，抑制HIV-1與CD4+細(xì)胞融合的融合蛋白Pro-542等以拮抗作用，在臨床治療中表現(xiàn)出副作用小、療效好等突出特點(diǎn)。而以細(xì)胞因子為代表的激動(dòng)劑，可開發(fā)的空間已極為有限，相反中和某些細(xì)胞因子的拮抗劑卻成為歐美國(guó)家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。例如，美國(guó)FDA至今還未批準(zhǔn)TNF-?上市[19]，但是批準(zhǔn)了3種中和TNF-?的抗體和融合蛋白，分別是嵌合抗體Remicade、受體-Fc融合蛋白Enbre和l人源抗體Humira，前兩種產(chǎn)品的年銷售額均超過(guò)20億美元，而Humira也有望在1-2年內(nèi)超過(guò)10億美元，還有多種TNF-?拮抗劑處于臨床試驗(yàn)中[15]。又如，在美國(guó)沒有批準(zhǔn)EGF進(jìn)行臨床試驗(yàn)[19]，但是拮抗EGF的兩種受體EGFR I和EGFR II的抗體Erbitux和Herceptin都已獲準(zhǔn)上市[16-17]，它們?cè)谥委熮D(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有突出表現(xiàn)。
在中國(guó)由于構(gòu)建基因工程哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生物技術(shù)上游技術(shù)和動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)等下游技術(shù)的落后，拮抗劑類藥物的研究開發(fā)非常有限，而以大腸桿菌表達(dá)的細(xì)胞因子類產(chǎn)品卻如火如荼（見表4），這種過(guò)多重復(fù)研發(fā)低分子量、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的表達(dá)和生產(chǎn)的做法，嚴(yán)重背離了生物制藥發(fā)展的主流，將對(duì)我國(guó)生物制藥的未來(lái)帶來(lái)嚴(yán)重危害。
3.5 仿制能力顯著不足，更遑論創(chuàng)新能力。
不少人認(rèn)為，我國(guó)生物制藥的落后主要是沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這種說(shuō)法是不全面的。事實(shí)上，許多生物技術(shù)藥物的基因和蛋白質(zhì)序列是沒有的，而其生產(chǎn)工藝的對(duì)產(chǎn)品的開發(fā)限制非常有限，正如國(guó)外相同蛋白質(zhì)序列的生長(zhǎng)激素的生產(chǎn)商不下十家，但相互之間并沒侵權(quán)。退一步講，即便有保護(hù)，但2000年后許多生物技術(shù)藥物的已過(guò)期或即將過(guò)期[4, 18]，如EPO、tPA、胰島素、生長(zhǎng)激素、干擾素-?、?、G-CSF、Cerezyme、Synagis等等，問(wèn)題甚至成了我國(guó)生物制藥發(fā)展滯后的漂亮借口。
如果分析我國(guó)*的生物技術(shù)藥物，就能感到浮躁情緒濃重，甚至在許多學(xué)術(shù)論文中的宣傳嚴(yán)重背離了科學(xué)精神。帶*為我國(guó)不同于FDA和EMEA的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品中極少有創(chuàng)新價(jià)值的產(chǎn)品，有的是在歐美進(jìn)入臨床又被終止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤傾向，F(xiàn)DA和EMEA都未批準(zhǔn)上市，相反用于燒傷或潰瘍治療的rhPDGF則在歐美獲準(zhǔn)上市，而角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）則處于III期臨床試驗(yàn)中[19]，而這兩種相對(duì)較難開發(fā)的產(chǎn)品在我國(guó)還未批準(zhǔn)上市。而某種產(chǎn)品的突變體如IL-2突變體，并不象胰島素、EPO、tPA突變體那樣對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生質(zhì)的影響[6]，而只是消除半*對(duì)產(chǎn)品折疊和復(fù)性的影響。毫無(wú)疑問(wèn)，目前的溶栓藥物仍是t-PA及其突變體，鏈激酶（SK）和葡激酶（SAK）是兩種細(xì)菌性蛋白，使用時(shí)有引發(fā)強(qiáng)烈過(guò)敏反應(yīng)的可能，只是價(jià)格便宜、容易生產(chǎn)而在中國(guó)等經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后的國(guó)家和地區(qū)有部分市場(chǎng)。在美國(guó)，這兩種產(chǎn)品都是天然提取產(chǎn)品，如制藥公司之一的AVENTIS生產(chǎn)的鏈激酶產(chǎn)品STREPTASE，由于市場(chǎng)原因，還沒有基因重組的SK或SAK產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)（見美國(guó)制藥協(xié)會(huì)發(fā)布的2002年度所有在研的生物技術(shù)藥物的年度報(bào)告）[19]，因?yàn)榧幢阍谥袊?guó)SK的市場(chǎng)也非常小，進(jìn)口t-PA仍是心梗病人的，更何況是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的歐美國(guó)家。美國(guó)腫瘤研究所（National Cancer Institute）研制的p53重組*用于治療膠質(zhì)瘤、肺癌等在2002年還處于I期臨床試驗(yàn)[19]，并且因?yàn)閲?yán)重的毒副作用等安全問(wèn)題歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家還一度終止了所有的基因治療臨床試驗(yàn)，直到2004年7月才恢復(fù)[20]，因此在還沒有解決基因輸送準(zhǔn)確定位問(wèn)題之前，基因治療在歐美的發(fā)展前景都很不明朗。中國(guó)生物技術(shù)藥物中只有痢疾疫苗、霍亂疫苗等產(chǎn)品還可圈可點(diǎn)，這兩種產(chǎn)品歐美還處于臨床試驗(yàn)之中。不過(guò)，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家疫苗開發(fā)的重點(diǎn)一般集中在病毒性疫苗領(lǐng)域，細(xì)菌性疫苗主要集中在鼠疫、炭疽或傷寒等可制造生物恐怖的領(lǐng)域。
3.6 國(guó)外基因重組治療性抗體發(fā)展zui迅速，而我國(guó)仍停留在鼠源單抗層面
基因重組治療性抗體（包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展zui迅猛、銷售額zui高、產(chǎn)品種類zui多的一類產(chǎn)品[21-23]，是拉動(dòng)生物制藥產(chǎn)業(yè)快速增長(zhǎng)的主要力量。國(guó)外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，只有1986年批準(zhǔn)的OK-T3、以及2002年批準(zhǔn)的anti-CD20兩種交聯(lián)放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。由于鼠源抗體具有很強(qiáng)抗原性，其Fc段無(wú)法激發(fā)機(jī)體的補(bǔ)體激活的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發(fā)陷入低潮[24]。只有在出現(xiàn)鼠源抗體人源化技術(shù)之后，治療性抗體的研究與開發(fā)才進(jìn)入飛速發(fā)展期。目前有有7種抗體類產(chǎn)品位列銷售額前50位的生物技術(shù)藥物行列中，其中有四種進(jìn)入了*位[6]，Remicade、Enbrel、Rituxan年銷售額都超過(guò)20億美元。目前抗體類藥物的銷售額已占整個(gè)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/5，而到2008年，抗體類藥物的年銷售額將達(dá)到200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/3。
盡管抗體藥物的發(fā)展如火如荼，但我國(guó)抗體藥物的研發(fā)卻舉步維艱，至今還沒有一個(gè)人源化（基因工程）抗體藥物上市，其根本原因在于我國(guó)基因重組治療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)的嚴(yán)重落后，以及大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)層面，即大量的鼠源單抗還是通過(guò)小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。
總之，我國(guó)目前生物制藥的發(fā)展嚴(yán)重偏離了生物制藥的發(fā)展方向，給人一種拾遺補(bǔ)缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這種發(fā)展是非常令人擔(dān)憂的。

表4 中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物質(zhì)量研究情況
產(chǎn)品 狀況
重組產(chǎn)品類：
1. *a （rhIFN- a）
2. *b （rhIFN- b）
3. *g（rhIFN- g）
4. 重組* （rIFN-con）
5. *-2 （rhIL-2）
6. 突變型*-2 （rhIL-2）
7. *-3 （rhIL-3）
8. *-11（ rhIL-11）
9. *-1受體拮抗劑 （rhIL-1ra）
10. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 （rhG-CSF）
11. 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （rhGM-CSF）
12. 重組人干細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （rhSCF）
13. 重組人紅細(xì)胞生成素 （rhEPO）
14. 重組人血小板生成素 （rhTPO）
15. * （rhEGF）
16. * （r-bFGF）
17. * （r-bFGF）
18. * （rhGH）
19. PEG-人生長(zhǎng)激素（PEG-rhGH）
20. *（rhINSULIN）
21. 重組鏈激酶（rSK）
22. 重組葡激酶（rSAK）
23. 突變型重組人t-PA （r-PA）
24. 重組人*原 （rhPro-UK）
25. 重組水蛭素 （r-hrd）
26. 重組人腫瘤壞死因子a （rhTNFa）
27. 重組人腫瘤壞死因子b （rhTNFb）
28. 重組血管生成抑制因子 （Endostatin）
29. 重組人腦利鈉肽 （rhBNP）
30. 重組人骨形成蛋白（rhBPM-2）
31. PEG-干擾素（rhGH）
32. 重組TNFR:Fc（Enbrel）
33. 重組人HGF
34. 重組枯草芽孢桿菌纖溶酶
35. 天花粉蛋白突變體
36. 重組人*
37. 重組人*IX
38. 重組人*VIII
39. 重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子（rhPDGF）
40. TRAIL突變體
41. 重組人PEG-IL6
42. 重組人紐表位肽
43. 重組人紐蘭格林
44. 人降鈣素基因相關(guān)脂質(zhì)體
45. 重組病毒趨化因子vMIP （抗HIV）
46. 重組人甲狀旁腺激素PTH1-34
47. 重組天冬酰胺酶
48. 重組人促濾泡激素
49. 重組人*
50. *注射液
51. 重組*
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)13家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)2家申報(bào)
國(guó)內(nèi)11家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)5家臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)3家申報(bào)，臨床停止
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)11家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)4家臨床
進(jìn)口3家，國(guó)內(nèi)18家申報(bào)、臨床或生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)19家申報(bào)、臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)2家臨床
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)16家中試、臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)4家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)2家生產(chǎn)
進(jìn)口3家，國(guó)內(nèi)5家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口6家，國(guó)內(nèi)5家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)8家申報(bào)或、臨床或生產(chǎn)
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)8家中試和臨床
國(guó)內(nèi)3家臨床
國(guó)內(nèi)8家申報(bào)
國(guó)內(nèi)8家臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)，2家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)5家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
疫苗類：
52. 重組乙肝疫苗
53. 重組痢疾雙價(jià)疫苗
54. 重組幽門螺旋桿菌亞單位疫苗
55. 重組霍亂毒素B亞單位疫苗
56. 合成肽乙肝疫苗
57. 重組戊肝疫苗
國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
抗體類：
58. 治療用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（WuT3）
59. 診斷用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（WuT1、WuT6、 WuT9、 WuT11）
60. 肝癌單抗片段注射液（131I HAb18F（ab1）2）
61. 莫羅莫那CD3
62. 抗人白介素-8單抗冷霜
63. 注射用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（CD3）
64. 抗胃癌細(xì)胞單抗（3H11）
65. 鼠抗人乙腦單抗（TEV）
66. 鼠抗人a-干擾素單抗
67. 腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)

國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口1家
基因治療藥物：
68. Bcl-2反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸
69. HIV DNA疫苗
70. VEGF DNA基因縫線
71. 重組腺病毒-IL-2基因治療制劑
72. 腺相關(guān)病毒-IX因子
73. 重組腺病毒-P53
74. 重組腺病毒-Endostatin
75. 重組增殖腺病毒
76. 重組腺病毒空殼
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床前，1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床
體細(xì)胞治療產(chǎn)品：
77. 自體CIK細(xì)胞
78. 自體免疫活細(xì)胞
79. 自體樹突狀細(xì)胞
80. 異體羊胎免疫活細(xì)胞
81. 白細(xì)胞介素2基因工程化胃癌細(xì)胞
國(guó)內(nèi)1家
國(guó)內(nèi)1家
國(guó)內(nèi)1家
國(guó)內(nèi)1家
國(guó)內(nèi)1家

4 結(jié)語(yǔ)
生物制藥是二十一世紀(jì)zui核心的高技術(shù)之一，當(dāng)我們由于閉關(guān)鎖國(guó)而錯(cuò)過(guò)工業(yè)革命的發(fā)展良機(jī)，由于十年文革而痛失信息技術(shù)革命帶來(lái)的黃金發(fā)展機(jī)遇的時(shí)候，我們沒有理由再次喪失生物技術(shù)帶來(lái)的一次飛躍式發(fā)展的機(jī)會(huì)。只要我們清醒認(rèn)識(shí)到我們的差距，并找出限制我國(guó)生物制藥發(fā)展zui主要的瓶頸，尤其要發(fā)展動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和治療性抗體研究與開發(fā)的上中下游技術(shù)，我們一定能夠把握機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。

（致謝：本文是2004年8月中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)舉辦的“生物工程下游技術(shù)研討班”有關(guān)“大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)”專題的部分資料的整理稿，衷心感謝中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)的張樹鏞教授和張連琴老師提供的交流機(jī)會(huì)。）

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Comparison of Approval Biomedicines among USA, EU and China

Xianwen Hu1, Huipeng Chen1, Zhongming Tang2, Qingjun Ma1
（1. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071; 2. Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850）

Abstract: The approval biomedicines in USA, EU and China were summarized in this article by these criteria: （1） regarded as one drug if some biomedicines have the same amino acid sequences and were produced by the same expression system; （2） regarded as different products if produced by different expression systems, even though the products have the same amino acid sequences. USA is the leader of biopharmaceutical industry, 79 biotech drugs, which produced by genetic engineering, antibody technologies and cytotechnology, were approved by FDA （18 products expressed by E coli., 8 biotech drugs expressed by yeast, and 53 biomedicines produced by mammalian cell culture）, there are 64 recombinant therapeutic proteins among these 79 biomedicines. EMEA of EU has approved 49 recombinant enzymes, hormones and cytokines, 11 recombinant antibodies and 5 recombinant vaccines. About 60%-70% of recombinant protein biopharmaceuticals are expressed by mammalian cell in USA and EU. There are 27 biotech drugs approved by SFDA in China. All of the approval biopharmaceuticals in USA, EU and China were listed and compared in this reviews.
Keywords: biopharmaceutical industry, biotech drugs, comparison

胡顯文1** 陳惠鵬1 湯仲明2 馬清鈞1
（1. 軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所，北京，100071； 2. 軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所，北京，100850）

**通訊作者，電子信箱：hu.xianwen@
胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，：；
摘要：本文按照相同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結(jié)了美國(guó)、歐盟和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共79種（18種為大腸桿菌表達(dá)，8種為酵母表達(dá)，53種為哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)），其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組酶、激素或細(xì)胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%-70%的產(chǎn)品由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。中國(guó)批準(zhǔn)了27種生物技術(shù)藥物。比較了美國(guó)、歐盟和中國(guó)生物制藥的特點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：生物制藥產(chǎn)業(yè)，生物技術(shù)藥物，比較

美國(guó)、歐盟和中國(guó)的藥管部門每年批準(zhǔn)的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應(yīng)癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復(fù)計(jì)算，造成了統(tǒng)計(jì)上的很多混淆，使人誤認(rèn)為現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有幾百種，而實(shí)際上只有不到100種，即人們想象的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。本文按照以下原則合并歸納生物技術(shù)藥物，試圖全面、準(zhǔn)確、科學(xué)地統(tǒng)計(jì)歐美和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，以期令人對(duì)生物制藥有一個(gè)詳盡準(zhǔn)確的了解：
（1） 本文歸納的生物技術(shù)藥物是文獻(xiàn)[1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。
（2） 本文的生物技術(shù)藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如人血清白蛋白Albutein 、血源性*Alphanate （Factor VIII）、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase®（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無(wú)機(jī)鹽、Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。
（3） 由于目前只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學(xué)合成藥物，不在本文統(tǒng)計(jì)范疇。
（4） 用同一系統(tǒng)表達(dá)的蛋白質(zhì)序列*一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用E coli.表達(dá)的有8個(gè)品牌的生長(zhǎng)激素產(chǎn)品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達(dá)的2個(gè)品牌的EPO-?產(chǎn)品Epogen、Procrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。
（5） 用不同細(xì)胞或細(xì)菌表達(dá)的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長(zhǎng)激素，有的用E coli.表達(dá)如BioTropin，有的用小鼠C127細(xì)胞表達(dá)如Saizen；又如胰島素，有的用E coli.表達(dá)如Humulin，有的用Yeast表達(dá)如Novolin；再如*VIII，有用CHO表達(dá)的ReFacto，有用BHK表達(dá)的Helixate。
（6） 突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品Epogen和EPO突變體產(chǎn)品 Aranesp。
（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學(xué)修飾都視為一種產(chǎn)品。如Novo Nordisk公司生產(chǎn)的*、中效、長(zhǎng)效、混合胰島素系列產(chǎn)品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動(dòng)力學(xué)。又如干擾素a2b 的產(chǎn)品為Intron A，而在Intron A中加入*就成為Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素a2b一種生物技術(shù)藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEG-Intron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。
本文所列的生物技術(shù)藥物，幾乎涵蓋了所有美國(guó)、歐盟和中國(guó)的批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，主要資料來(lái)源為美國(guó)食品藥品管理局（FDA，www.fda.gov）、美國(guó)制藥協(xié)會(huì)（）、美國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)（）、歐盟醫(yī)藥管理局（EMEA, www.emea.eu.int），以及每個(gè)生產(chǎn)廠商的及產(chǎn)品說(shuō)明書，并且參考了文獻(xiàn)[2-5]。

1 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
表1為截止到2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的所有狹義的生物技術(shù)藥物。美國(guó)擁有zui發(fā)達(dá)的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無(wú)論在生物技術(shù)藥物的研究、開發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術(shù)藥物的種類和數(shù)量，或是生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)和臨床使用等方面，都遙遙于其他國(guó)家，用“美國(guó)的生物制藥就是生物制藥的全部”來(lái)形容并不過(guò)分，因?yàn)榻^大多數(shù)生物技術(shù)藥物都是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，而后再在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市，只有極少部分生物技術(shù)藥物在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市而在美國(guó)沒有上市，如歐盟批準(zhǔn)的TNF-?、中國(guó)批準(zhǔn)的EGF、p53基因重組*等，這些藥物并非美國(guó)沒有能力生產(chǎn)，相反它們都是美國(guó)zui先制備并行臨床試驗(yàn)的，只是美國(guó)FDA對(duì)藥物的安全性和有效性評(píng)價(jià)極為嚴(yán)格，這些藥物或多或少存在某些問(wèn)題而還未能通過(guò)FDA評(píng)審。美國(guó)生物技術(shù)藥物的總體概況有：
（1）大腸桿菌表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素（1-34）、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長(zhǎng)激素、干擾素?、?和?，G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。這些產(chǎn)品都是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、分子量較小的蛋白質(zhì)，主要為細(xì)胞因子類藥物，并且FDA在2000年1月-2004年2月只批準(zhǔn)了4種大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品，并且都是多肽類、分子量為幾kD的產(chǎn)品，表明細(xì)胞因子類藥物的開發(fā)空間越來(lái)越小，而且E coli.表達(dá)系統(tǒng)的應(yīng)用空間也極其有限。
（2）酵母表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（rhPDGF-BB）、乙肝疫苗（小S）、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。由于酵母表達(dá)系統(tǒng)是一種真核表達(dá)系統(tǒng)，其表達(dá)的蛋白質(zhì)可以正確折疊，表達(dá)的蛋白相對(duì)E coli.表達(dá)系統(tǒng)分子量較大、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。不過(guò)，雖然酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結(jié)構(gòu)和組成與天然糖蛋白相差甚遠(yuǎn)，對(duì)于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質(zhì)如EPO、治療性抗體等，仍無(wú)法用酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)。
（3）哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)或生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物有53種，其中激素類有5種，分別是人生長(zhǎng)激素、促濾泡素-?、促濾泡素-?、人絨膜*、促甲狀腺素。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、*（urokinase）、粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶-?（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、t-PA突變體TNK-tPA等。細(xì)胞因子有7種，分別是干擾素?-N3、干擾素?-n1、干擾素?-1a、EPO-?和EPO-?突變體Aranesp、骨形成蛋白2（rhBMP-2）和骨形成蛋白7（rhBMP-7）。*有5種，分別是*VIIa （NovoSeven、BHK表達(dá)）、*VIII （Helixate, BHK表達(dá)）, *VIII （Recombinate rAHF, CHO表達(dá)）、缺失B鏈的*VIII （ReFacto，CHO表達(dá)），以及*IX （BeneFix , CHO表達(dá)）。治療性抗體有17種，分別是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5種體內(nèi)診斷用抗體CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重組生物技術(shù)藥物還有兩種受體-Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。組織工程產(chǎn)品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[6-7]。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞已成為生物技術(shù)藥物zui重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)，這種局面仍將持續(xù)并且其所占比例有逐年擴(kuò)大趨勢(shì)。FDA在2000年以后批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物，用酵母表達(dá)的有2種，用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品只有4種，而通過(guò)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術(shù)產(chǎn)品則有22種[2]，除了兩種組織工程產(chǎn)品外，其余都是蛋白類產(chǎn)品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，這些蛋白的生產(chǎn)才成為可能。從2000年以后FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物來(lái)看，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受到FDA和各大制藥公司的重視。而美國(guó)之所以在生物制藥領(lǐng)域遙遙，zui主要的原因就是其哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)和生產(chǎn)的產(chǎn)品是其生物制藥的主力軍，我國(guó)生物制藥與歐美國(guó)家的主要差距就是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品。
到2004年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物共79種，除去4種組織工程產(chǎn)品、3種治療性鼠源單抗、5種體內(nèi)診斷用單抗成像劑、3種由動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的非基因重組蛋白藥物（即*是人胎腎細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物、干擾素?-N3和干擾素?-n1是人白細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物），美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。如果將氨基酸序列相同的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，即E coli.和Yeast表達(dá)胰島素、E coli.和哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)因子、BHK細(xì)胞和CHO細(xì)胞表達(dá)的*VIII、E coli.和CHO細(xì)胞表達(dá)的干擾素-?等合并，那么，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物只有60種，當(dāng)然，由于蛋白質(zhì)復(fù)性等限制，表達(dá)相同蛋白，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品比活性往往高于E coli.表達(dá)的產(chǎn)品，如干擾素-?，哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品AVONEX®的比活為2.0?108IU/mg，而E coli.表達(dá)的產(chǎn)品Betaseron®的比活為3.2?107IU/mg。

表1 至2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
產(chǎn)品 商品名 公司 批
準(zhǔn)時(shí)間 適應(yīng)證
大腸桿菌表達(dá)得產(chǎn)品（produced by E coli.）
多肽（Polypeptides）:
Teriparatide，甲狀旁腺激素1-34 FORTEO Eli Lilly 2002.11 骨質(zhì)疏松
Nesiritide，利尿鈉肽，hBNP Natrecor Scios 2001.8 充血性心力衰竭
激素（Hormones）:
human somatropin人生長(zhǎng)激素
BioTropin
GenoTropin
Humatrope
Norditropin
Nutropin Depot
Nutropin AQ
Protropin
SOMAVERT（PEG化） Biotech General
Pharmacia
Eli Lilly
Novo Nordisk
Genentech
Genentech
Genentech
Nektar/ Pfizer 1995.5
1995.8
1996.8
1995.5
1999.12
1993.11
1985.10
2003.3 矮小癥

肢端肥大癥
human insulin，胰島素 Humulin Eli Lilly 1982.10 糖尿病
insulin lispro，胰島素突變體 Humalog
Humalog Mix75/25 Eli Lilly
Eli Lilly 1996.6
1996.6 糖尿病
糖尿病
insulin glargine，胰島素突變體 Lantus Aventis 2000.4 糖尿病
酶（Enzymes）:
Reteplase，t-PA突變體 Retavase Centocor 1996.10 急性心梗
細(xì)胞因子（Cytokines）:
rhG-CSF，粒細(xì)胞集落刺激因子 Neupogen
Neulasta （PEG化） Amgen
Amgen 1991.2
2002.1 白細(xì)胞減少
rh IL-1Ra，IL-1拮抗劑 Kineret Amgen 2001.11 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Interleukin eleven, IL-11 Neumega Wyeth 1997.11 血小板減少
Interleukin two, IL-2 Proleukin Chiron 1992.5 腎瘤、黑色素瘤
interferon alfacon-1 Infergen InterMune/ Amgen 1997.10 丙肝
interferon ?-2a，干擾素?-2a Roferon-A
Pegasys （PEG化） Hoffmann-La Roche
Roche/Nektar 1986.6
2002.10 乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-2b，干擾素?-2b Intron A
PEG-Intron （PEG化）

Rebetron（聯(lián)合*） Schering-Plough
Enzon /Schering-Plough
Schering-Plough 1986.6
2001.8

1998.6 乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-1b，干擾素?-1b Betaseron Berlex /Chiron 1993.8 多發(fā)性硬皮病
interferon ?-1b，干擾素?-1b Actimmune InterMune 1990.12 慢性肉芽腫?。恢囟葠盒怨趋朗Y
疫苗（Vaccine）:
OspA lipoprotein，OspA脂蛋白 LYMErix GlaxoSmithKline 1998.12 預(yù)防萊姆病
其他:
denileukin diftitox,
白喉毒素-IL 2融合蛋白 Ontak Ligand Pharmaceuticals 1999.2 T細(xì)胞淋巴瘤
酵母表達(dá)的產(chǎn)品（Produced by Yeast）
多肽（Polypeptides）:
Glucagon
（胰高血糖素） GlucaGen Novo Nordisk 1998.6
低血糖癥
激素（Hormones）:
human insulin，胰島素 Novolin
Novolin L
Novolin N
Novolin R
Novolin 70/30
Velosulin Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk 1982.10
1991.6
1991.7
1991.6
1991.6
1999.7 糖尿病
insulin aspart，胰島素突變體 NovoLog Novo Nordisk 2000.5 糖尿病
酶（Enzymes）:
Rasburicase，尿酸降解酶 Elitek Sanofi-Synthelabo 2002.7 血漿尿酸癥
細(xì)胞因子（Cytokines）:
rhGM-SCF Leukine
（sargarmostim） Berlex Laboratories 1991.3 自體骨髓移植；急性髓性白血病*引起的白細(xì)胞中毒
rhPDGF-BB，
血小板衍生生長(zhǎng)因子 Regranex Gel
（gel becaplermin） Chiron 1997.12 糖尿病足潰瘍
疫苗（Vaccine）:
hepatitis B vaccine，乙肝疫苗 Engerix-B
Recombivax-HB GlaxoSmithKline
Merck 1989.9
1986.7 預(yù)防乙肝
其他:
Lepirudin，水蛭素 Refludan Berlex Laboratories 1998.3 抗凝
哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品（括號(hào)中為宿主細(xì)胞）
激素（Hormones）:
human somatropin，人生長(zhǎng)激素 Saizen （Mouse C127）
Zorbtive（Mouse C127） Serono S.A.
Serono S.A. 1996.101996.8 矮小癥
follitropin beta，促濾泡素-? Follistim （CHO） Akzo Nobel 1997.9 不孕癥
follitropin alfa，促濾泡素-? Gonal-F（CHO） Serono S.A. 1998.9 不孕癥
human chorionic gonadotropin，
人絨膜* Ovidrel Serono S.A. 2000.9 不孕癥
thyrotropin alfa，促甲狀腺素 Thyrogen （CHO） Genzyme 1998.12 血清甲狀腺球蛋白測(cè)試
酶（Enzymes）:
alteplase, tPA Activase （CHO） Genentech 1987.11 急性心梗；肺栓塞，急性腦中風(fēng)
urokinase，* Abbokinase（胎腎細(xì)胞培養(yǎng)） Abbott 2002.10 肺栓塞
Laronidase，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶 Aldurazyme （CHO） Genzyme 2003.4 粘多糖貯積病
Imiglucerase，葡糖腦苷脂酶 Cerezyme （CHO） Genzyme 1994.5 Gaucher's病
Algasidase beta，半乳糖苷酶-? Fabrazyme （CHO） Genzyme 2003.4 Fabry's病
dornase alfa，DNA酶 Pulmozyme （CHO） Genentech 1993.12 囊性纖維化
Tenecteplase，t-PA突變體 TNKase （CHO） Genentech 2000.6 急性心梗
*（Blood clotting factors）:
coagulation factor VIIa NovoSeven （BHK） Novo Nordisk 1999.3 血友病 A 或 B
coagulation factor IX BeneFix （CHO） Wyeth 1997.2 血友病B
antihemophilic factor VIII Bioclate Aventis Behring 1993.12 血友病A
antihemophilic factor VIII Helixate （BHK）
Kogenate FS （BHK） Aventis Behring
Bayer 1994.2
1989.9 血友病A
antihemophilic factor VIII Recombinate rAHF （CHO） Baxter Healthcare 1992.2 血友病A
Factor VIII（無(wú)B鏈） ReFacto （CHO） Wyeth 2000.3 血友病A
細(xì)胞因子（Cytokines）:
interferon ?-N3，干擾素?-N3 Alferon（人白細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo)） Interferon Sciences 1989.10 生殖器皰疹
interferon ?-n1，干擾素?-n1 Wellferon （人成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)與誘導(dǎo)） GlaxoSmithKline 1999.3 丙肝
Interferon ?-1a，干擾素?-1a Avonex （CHO）
Rebif （CHO） Biogen/ Idec
Serono S.A./ Pfizer 1996.5
2002.3 多發(fā)性硬皮病
darbepoetin alfa，EPO突變體 Aranesp （CHO） Amgen 2001.9 腎性貧血
epoietin alfa，EPO
促紅細(xì)胞生成素 Epogen （CHO）
Procrit Amgen
Ortho Biotech 1989.6
1990.12 腎性貧血
rh Bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2 INFUSE Bone Graft /LT-CAGE （CHO） Wyeth and Medtronic Sofamor Danek 2002.7 脊骨退行性病變的脊骨融合
rh Osteogenic protein 1, BMP-7 Osigraft（CHO） Stryker 2001.8 脛骨骨折
治療性抗體（Therapeutical Monoclonal Antibodies）:
Bevacizumab （anti-EGFR） Avastin （人源化，CHO） Genentech 2004.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌
I-131 Tositumomab （Anti-CD20） Bexxar （鼠源，雜交瘤） Corixa Corp. and GlaxoSmithKline 2003.6 non-Hodgkin's淋巴瘤
Alemtuzumab （anti-CD52） Campath （人源化，CHO） Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories 2001.5 B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病
Cetuximab （anti-EGFR） Erbitux （嵌合，鼠骨髓瘤） ImClone/ BMS 2004.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌
Trastuzumab （antiHER-2） Herceptin （人源化，CHO） Genentech 1998.9 轉(zhuǎn)移性乳腺癌
Adalimumab （anti-TNF?） Humira （人源） CAT/ Abbott 2002.12 重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Gemtuzumab ozogamicin （Anti-CD33） Mylotarg （人源化，NS0） Celltech / Wyeth 2000.5 CD33+急性髓性白血病
Muromomab-CD3 （anti-CD3） Orthoclone OKT3（鼠源，雜交瘤） Ortho Biotech 1986.6 腎移植急性排斥
Efalizumab （anti-CD11a） Raptiva （人源化，CHO） Xoma/ Genentech 2003.10 慢性中重度銀屑病
Infliximab（anti-TNF?）） Remicade（嵌合，NS0） Centocor 1998.8 Crohn's?。活愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Abciximab（Anti-GPIIb/IIIa） ReoPro（嵌合，NS0） Centocor 1994.12 抗凝
Rituximab （Anti-CD20） Rituxan （嵌合，CHO） IDEC/ Genentech 1997.11 CD20+ B細(xì)胞non-Hodgkin's淋巴瘤
Basiliximab （Anti-CD25） Simulect （嵌合，鼠骨髓瘤） Novartis 1998.5 腎移植急性排斥
Palivizumab
（Anti-F protein of RSV） Synagis （人源化，NS0） MedImmune 1998.6 防治小兒下呼吸道合胞病毒感染
Omalizumab （Anti-IgE） Xolair （人源化，CHO） Genentech/ Tanox/ Novartis 2003.6 中重度持續(xù)性哮喘
Daclizumab （Anti-CD25） Zenapax （人源化，CHO） Hoffmann-La Roche 1997.12 腎移植急性排斥
Ibritumomab tiuxetan （Anti-CD20） Zevalin （鼠源，雜交瘤） IDEC 2002.2 B細(xì)胞non-Hodgkin's淋巴瘤
體內(nèi)診斷用鼠源單抗成像劑（Imaging agents of murine monoclonal antibodies）
Technetium-99 acritumomab,
Anti-CEA CEA-Scan Immunomedics 1996.6 轉(zhuǎn)移性直腸結(jié)腸癌成像
Indium-111 Imciromab pentetate,
Anti-human cardiac myosin MyoScint
not on market Centocor 1996.5 心肌梗死成像
Technetium-99 Nofetumomab,
Anti-carcinoma-associated antigen Verluma
not on market Boehringer Ingelheim/NeoRx 1996.8 小細(xì)胞肺癌成像
Indium-111 Capromab pendetide, Anti-PSMA, a tumor surface antigen ProstaScint
Cytogen 1996.10 前列腺癌成像
Indium-111 satumomab pendetide, Anti-TAG-72, a tumor-associated glycoprotein OncoScint CR/OV
not on market Cytogen 1992.12 結(jié)腸直腸、卵巢癌成像
cell/tissue therapy （tissue engineering products）:
Living human skin substitute，組織工程皮膚 Apligraf Organogenesis/ Novartis 1998.5 脛靜脈潰瘍；糖尿病足部潰瘍
autologous cultured chondrocytes，組織工程軟骨 Carticel Genzyme 1997.8 重建受損膝蓋關(guān)節(jié)軟骨
human dermal substitute，正在工程皮膚 Dermagraft Advanced Tissue Sciences Inc./Smith & Nephew plc 2001.9 糖尿病足部潰瘍
composite cultured skin，組織工程皮膚 OrCel Ortec International 2001.2 燒傷
Others:
Alefacept，LFA3-Fc融合蛋白 Amevive （CHO） Biogen/Idec 2003.1 中重度銀屑病
Etanercept，TNFR-Fc融合蛋白 ENBREL （CHO） Amgen/Wyeth 1998.11 中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；銀屑病
Drotrecogin alfa，活化蛋白C Xigris （CHO） Eli Lilly 2001.11 膿毒癥

2 歐盟批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
生物技術(shù)藥物的*基本代表了某個(gè)地區(qū)生物制藥發(fā)展的水平。2002年IMS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以美國(guó)為主的北美生物制藥的銷售額占份額的58%，歐盟的生物制藥的水平僅次于美國(guó)，銷售額占份額的22%，日本排第三，但只有9%的*，而所有其他國(guó)家的生物制藥產(chǎn)業(yè)的銷售額總和也不過(guò)占11%的*[4]。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國(guó)相比仍有相當(dāng)差距。表2為截止到2003年底歐盟EMEA批準(zhǔn)的所有基因重組的生物技術(shù)藥物。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在這些藥物中，大部分是美國(guó)FDA首先批準(zhǔn)再在歐盟獲得批準(zhǔn)的，因此基本上與美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物雷同。從表2還可看出，在生物制藥的發(fā)展初期，相同的藥物如胰島素、EPO、tPA、G-CSF、干擾素、生長(zhǎng)激素等EMEA批準(zhǔn)的時(shí)間比FDA晚5-6年時(shí)間，但在1990年代后期，同一產(chǎn)品批準(zhǔn)上市時(shí)間歐盟只比美國(guó)相差1年左右，而zui近兩年批準(zhǔn)的治療性抗體藥物Alemtuzumab（Campath®）、Adalimumab（Humira®）、Cetuximab（Erbitux®）等，二者基本是同步的，表明歐盟的生物制藥正在快速成長(zhǎng)。
除了與FDA批準(zhǔn)的相同的生物技術(shù)藥物外，歐盟也批準(zhǔn)了幾種還未在美國(guó)獲準(zhǔn)上市的藥物（表2中帶*者），不過(guò)這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國(guó)只批準(zhǔn)了EPO-?，而歐盟除EPO-?外，還批準(zhǔn)了EPO-? 和EPO-?；又如FDA只批準(zhǔn)了Algasidase-?治療Fabry’s病，而歐盟同時(shí)批準(zhǔn)了Algasidase-?和?。有些藥物是用不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同蛋白，如歐盟批準(zhǔn)了用CHO表達(dá)的糖基化G-CSF和用E coli.表達(dá)的G-CSF。有些是美國(guó)仍處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國(guó)已進(jìn)入III期臨床，乙肝大S疫苗對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)乙型肝炎大國(guó)來(lái)講應(yīng)有重大意義，但由于它是CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)物，國(guó)內(nèi)很多研究者將會(huì)望而卻步。

表2 截止至2003年底歐盟批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物
藥物 適應(yīng)證 公司 批
準(zhǔn)時(shí)間 表達(dá)
系統(tǒng)
基因重組治療性蛋白：
Insulin，胰島素 糖尿病 Lilly Industries
Novo Nordisk
Hoechst 12/1987 E coli.
Yeast
Interleukin-2，白介素-2 （IL-2） 腎瘤、黑色素瘤 Chiron 12/1989 E coli.
Somatotropin，人生長(zhǎng)激素 矮小癥 Lilly
Pharmacia
Serono Pharma
Novo Nordisk 02/1991 E coli.
C127細(xì)胞
Glucagon，胰高血糖素 低血糖癥 Novo Nordisk 03/1992 Yeast
Erythropoietin ?，促紅細(xì)胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Boehringer Mannheim 05/1992 CHO
Interferon ?-1b，干擾素 ?-1b 慢性肉芽腫病 Boehringer Ingelheim 06/1992 E coli.
Interferon ?-2b，干擾素 ?-2b 白血病、腫瘤、皰疹 Essex Pharma 03/1993 E coli.
Erythropoietin ?，促紅細(xì)胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Janssen-Cilag 04/1993 CHO
GM-CSF（Molgramostim） 白細(xì)胞減少 Essex Pharma 04/1993 Yeast
Interferon ?-2a，干擾素 ?-2a 白血病、腫瘤、皰疹 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 04/1993 E coli.
Factor VIII，*VIII 血友病A Bayer
Baxter Deutschl
Armour Pharma 07/1993 BHK
CHO
G-CSF（glycosylated），糖基化G-CSF* 白細(xì)胞減少 Rhône-Poulenc
Rorer GmbH
Chugai 10/1993 CHO
tissue plasminogen activator，組織型纖溶酶原激活劑 （t-PA） 急性心肌梗死 Dr. Karl Thomae 04/1994 CHO
Glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶 Gaucher's病 Genzyme B.V. 06/1994 CHO
G-CSF，粒細(xì)胞集落刺激因子 白細(xì)胞減少 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 08/1994 E coli.
human DNAse，DNA酶 囊性纖維化 Hoffmann-La Roche 09/1994 CHO
Follitropin alpha，促濾泡素 不孕癥 Sero0/1995 CHO
Interferon ?-1b，干擾素?-1b 多發(fā)性硬皮癥 Schering AG 11/1195 E coli.
Factor VII，*VII 血友病A和B Novo Nordisk 02/1996 BHK
Insulin, Lispro，胰島素突變體（*） 糖尿病 Lilly 05/1996 E coli.
Follitropin-?，促濾泡素-? 不孕癥 Organon 10/1996 CHO
Reteplase，t-PA突變體（r-PA） 急性心肌梗死 Boehringer Mannheim 11/1996 E coli.
Factor IX，*IX 血友病B Genetics Institute 08/1997 BHK
Interferon beta-1a，干擾素?-1a 多發(fā)性硬皮病 Biogen France S.A.
Ares-Serono 03/1997 CHO
Hirudine，水蛭素 抗凝 Behringwerke 03/1997 Yeast
Desirudine，水蛭素突變體* 抗凝 Ciba Europharm 03/1997 Yeast
Calcitonin，降血鈣素* 骨質(zhì)疏松；Paget’s?。桓哜}血癥 Unigene UK 01/1999
Interferon alfacon-1，超級(jí)?干擾素 丙肝 Yamanouchi 02/1999 E coli.
rhPDGF，血小板衍生生長(zhǎng)因子 糖尿病潰瘍 Janssen-Cilag 03/1999 Yeast
TNF?-1a，腫瘤壞死因子?-1a* 腫瘤手術(shù)后的輔助治療 Boehringer Ingelheim 04/1999 E coli.
Moroctocog ?，*VIII（無(wú)B鏈） 血友病 Genetics Institute 04/1999 CHO
Thyrotropin alfa （TSH），促甲狀腺素 甲狀腺掃描檢查 Genzyme 07/1999 CHO
Insulin aspart，胰島素突變體（*） 糖尿病 Novo Nordisk 09/1999 Yeast
Peginterferon ?-2b，PEG化干擾素?-2b 丙肝 Schering-Plough 05/2000 E coli.
Insulin glargin，胰島素突變體（長(zhǎng)效） 糖尿病 HMR Deutschland /Aventis S.A. 06/2000 E coli.
Etanercept，TNF?R-Fc融合蛋白 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Wyeth-Lederle 02/2000 CHO
Rasburicase，尿酸水解酶 腫瘤誘發(fā)的高尿酸癥 Sanofi S.A. 02/2001 Yeast
Tenecteplase，t-PA突變體（TNK-tPA） 急性心肌梗死 Boehringer Ingelheim 02/2001 CHO
Choriogonadotropin ?，絨膜*（hCG） 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Lutropin ?，促濾泡素突變體* 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Darbepoetin ?，EPO突變體 腎性貧血 Amgen Europe 06/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-?* （?-galactosidase） Fabry’s病 TKT Europe 08/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-? （?-galactosidase） Fabry’s病 Genzyme 08/2001 CHO
Anakinra（IL-1Ra），IL-1受體拮抗劑 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Amgen GmbH 03/2002 E coli.
Dynepo，EPO-?* 腎性貧血 Aventis S.A. 02/2002 CHO
Pegfilgrastim，PEG化G-CSF 白細(xì)胞減少 Amgen Europe 08/2002 E coli.
Drotrecogin ?，活化蛋白C 嚴(yán)重膿毒癥 Eli Lilly 08/2002 CHO
Dibotermin ?，骨形成蛋白（BMP） 脛骨骨折 Genetics Institute 09/2002 CHO
Aldurazyme，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（Laronidase） 粘多糖貯積病 Genzyme 06/2003 CHO
重組治療性抗體：
Abciximab（ReoPro®） 抗血小板凝聚 Centocor 05/1995 NS0
Votumumab（Humaspect®）* 結(jié)腸癌體內(nèi)檢測(cè) Organon Teknika 11/1996 動(dòng)物
細(xì)胞
Rituximab（Mabthera®） non-Hodgkin's淋巴瘤 Roche 1998 CHO
Basiliximab（Simulect®） 腎移植急性排斥 Novartis 10/1998 鼠骨
髓瘤
Daclizumab（Zenapax®） 腎移植急性排斥 Roche 02/1999 CHO
Palivizumab （Synagis®） 呼吸道合胞病毒感染 Abbott 05/1999 NS0
Infliximab（Remicade®） Crohn病；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Centocor 08/1999 NS0
Trastuzumab（Herceptin®） 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 Roche 09/2000 CHO
Alemtuzumab（Campath®） 慢性淋巴細(xì)胞白血病 Millenium/Ilex 03/2001 CHO
Adalimumab（Humira®） 重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Abbott 03/2003 動(dòng)物
細(xì)胞
Cetuximab（Erbitux®） 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌 ImClone/Merck 02/2004 鼠骨
髓瘤
基因重組疫苗：
hepatitis-B antigen，乙肝小S疫苗 預(yù)防乙肝感染 SmithKline 09/1989 Yeast
Triacelluvax®，three recombinant B. pertussis toxins* 預(yù)防破傷風(fēng)、白喉、百日咳 Chiron S. p. A. 01/1999
乙肝大S抗原 （pre-S1, pre-S2, S）* 預(yù)防乙肝感染 Medeva Pharma 03/00 CHO
glycosylated recombinant diphteria toxin CRM197*，糖基化重組白喉毒素 預(yù)防肺炎球菌感染 Wyeth-Lederle 02/2001
Lyme disease vaccine，萊姆病疫苗 預(yù)防萊姆病 Wyeth-Lederle 02/2001 E coli.
* 帶*者為獲得EMEA批準(zhǔn)而還未獲得FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物

3 中國(guó)批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物
中國(guó)的生物制藥經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，取得了一些成績(jī)，但是與歐美相比，差距不是縮小了，而是落得更大。表3是我國(guó)SFDA批準(zhǔn)上市的所有生物技術(shù)藥物（參考文獻(xiàn)[10]，有補(bǔ)充和修改），它反映了我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀；而表4是截止至2004年5月所有在中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物[9]，它不僅反映了我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀，更反映了我國(guó)生物制藥的未來(lái)，因?yàn)樗羞M(jìn)行臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物都必須先通過(guò)中檢所的質(zhì)量控制和檢定，即表4就是我國(guó)生物制藥的全部。
從表3和表4看我國(guó)生物制藥的現(xiàn)狀和未來(lái)，有以下特點(diǎn)（其中不少特點(diǎn)是非常令人憂慮的）：
3.1 大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品占統(tǒng)治地位
歐美國(guó)家哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品種類占60%-70%[8]，*占65%-70%以上[1]，并且這個(gè)比例還有迅速擴(kuò)大的趨勢(shì)，2003年6月-2004年6月銷售額zui高的10個(gè)生物技術(shù)藥物中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占8個(gè)，并且年銷售額超過(guò)20億美元的前6位的生物技術(shù)藥物全部是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品[1]。而我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中只有EPO、CHO表達(dá)的乙肝疫苗、p53重組*等為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品，而且在代表我國(guó)生物制藥未來(lái)的表4中也很難找到用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品，只有*原、*（但還處于臨床前研究）和幾家進(jìn)口的產(chǎn)品如重組人促濾泡激素、重組人*、重組*為CHO表達(dá)的產(chǎn)品，與歐美的以CHO細(xì)胞為代表的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品占優(yōu)勢(shì)形成了鮮明對(duì)比，中國(guó)的生物制藥的未來(lái)不容樂(lè)觀。
3.2 同一產(chǎn)品生產(chǎn)廠家多、生產(chǎn)規(guī)模小，低水平重復(fù)建設(shè)浪費(fèi)了大量寶貴資源。
由于大腸桿菌的發(fā)酵技術(shù)以及產(chǎn)物的純化技術(shù)都是相對(duì)簡(jiǎn)單的生物制藥生產(chǎn)技術(shù)，容易掌握，而這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列都沒有保護(hù)（生產(chǎn)工藝的幾乎對(duì)產(chǎn)品的開發(fā)沒有任何限制作用），因此大腸桿菌表達(dá)的干擾素、白介素、G-CSF、腫瘤壞死因子等生長(zhǎng)因子在國(guó)內(nèi)都是十幾家甚至幾十家生產(chǎn)商，而生產(chǎn)規(guī)模均在十幾克甚至幾克/年水平即實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，鮮有超過(guò)100g重組蛋白/年這種只能稱為中試規(guī)模生產(chǎn)能力的生產(chǎn)商。這種局面不僅浪費(fèi)了大量的人力財(cái)力，導(dǎo)致許多涉足“鉆石產(chǎn)業(yè)”的生物制藥企業(yè)不僅沒有得到鉆石，只能勉強(qiáng)維持甚至入不敷出，而且使得我國(guó)有限的資源不能分配到真正有發(fā)展前途、代表生物制藥主流的以哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品的研究、開發(fā)與生產(chǎn)上。
3.3 動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的高門檻嚴(yán)重阻礙了我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展
由于動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的復(fù)雜性，盡管EPO和乙肝疫苗的使用劑量只有微克級(jí)水平，但是我國(guó)批準(zhǔn)上市的僅有的CHO細(xì)胞表達(dá)的兩種產(chǎn)品EPO和乙肝疫苗的生產(chǎn)還處于非常原始和初級(jí)的狀態(tài)，許多廠家甚至還是用轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)生產(chǎn)，可以說(shuō)雖有20幾家EPO生產(chǎn)商，但無(wú)一家年生產(chǎn)能力達(dá)到20-30g/年（按EPOzui低售價(jià)60元/支計(jì)算，年產(chǎn)值5千萬(wàn)-1億元）這種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的產(chǎn)量。如果微克級(jí)劑量藥物的開發(fā)還困難重重，那么劑量在克級(jí)/人的抗體類藥物則在中國(guó)幾乎不可能生產(chǎn)。
而CHO表達(dá)的乙肝疫苗雖然早在1989年便獲得新藥證書，而且國(guó)家和企業(yè)也投入了巨資使其產(chǎn)業(yè)化，但是動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍未很好解決，市場(chǎng)上至今仍難以看到基因重組乙肝疫苗（CHO）產(chǎn)品。事實(shí)上，CHO表達(dá)的乙肝疫苗產(chǎn)業(yè)化并非難事，如果能達(dá)到年產(chǎn)100g中試生產(chǎn)規(guī)模，便可以實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)2千萬(wàn)支疫苗（5?g/支，酵母表達(dá)的乙肝疫苗市場(chǎng)售價(jià)為9元/支），產(chǎn)值接近2億/年。要達(dá)到年產(chǎn)100g生產(chǎn)規(guī)模，若采用歐美發(fā)達(dá)國(guó)家常采用的批式培養(yǎng)模式及其相關(guān)技術(shù)，那么一般需要1000L左右規(guī)模的反應(yīng)器，因?yàn)?002年動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)用的反應(yīng)器總規(guī)模為500000升（不包括幾百升以下的中試規(guī)模反應(yīng)器），而所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的重組蛋白藥物小于200kg，生產(chǎn)成本則

在6000-10000美元/g重組蛋白藥物（視細(xì)胞的表達(dá)水平而定）。以tPA生產(chǎn)為例，其CHO工程細(xì)胞表達(dá)水平為50?g/（106cells?d）[11]，要達(dá)到10kg tPA/年的規(guī)模，需要6個(gè)7000L反應(yīng)器[12]，加上幾級(jí)種子罐，總反應(yīng)器規(guī)模超過(guò)50000L，即反應(yīng)器生產(chǎn)能力為1kg重組蛋白/5000L反應(yīng)器/年，加上我國(guó)基因重組技術(shù)水平所限，得到的工程細(xì)胞的表達(dá)水平一般比國(guó)外低幾倍，只有幾-十幾?g/（106cells?d），因此如果全盤照抄并且要全面熟練掌握國(guó)外極為昂貴和復(fù)雜的大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，要達(dá)到100g/年規(guī)模，反應(yīng)器總規(guī)模起碼需要1000L以上，由于我國(guó)構(gòu)建的工程細(xì)胞系的表達(dá)水平較美國(guó)低5-10倍，生產(chǎn)成本則可能達(dá)到60000美元/g重組蛋白藥物，這種生產(chǎn)成本連美國(guó)都無(wú)力承擔(dān)，如果照搬國(guó)外的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)，在中國(guó)發(fā)展以哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)為主流和趨勢(shì)的生物制藥產(chǎn)業(yè)是極不現(xiàn)實(shí)也是沒有前途的。
但是，我國(guó)的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)并非一無(wú)是處。我們研究開發(fā)的用CHO細(xì)胞表達(dá)的*原（pro-UK）是與tPA相類似的用于治療急性心肌梗死的產(chǎn)品，現(xiàn)在已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，使用劑量為50mg/人。在已完成的300多例II/III期臨床試驗(yàn)中，TIMI II/III級(jí)開通率達(dá)到75%-80%，其中TIMI III級(jí)開通率超過(guò)55%，而副作用很小，是一種很理想的溶栓藥物。我們的CHO工程細(xì)胞系的表達(dá)水平只有5?g pro-UK /（106cells?d），與tPA相差10倍，對(duì)于50mg級(jí)/人使用劑量的產(chǎn)品，在國(guó)外這種表達(dá)水平的工程細(xì)胞系一般是沒有開發(fā)價(jià)值的，因?yàn)榘凑漳壳吧纤^和zui通行的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)，用表達(dá)水平為5?g/（106cells?d）的細(xì)胞系生產(chǎn)10kg/年產(chǎn)品需要反應(yīng)器的規(guī)模是500000升，即現(xiàn)在動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的總和。但是，早在1998年，我們研制的細(xì)胞大規(guī)模高密度培養(yǎng)技術(shù)便成功地利用工作體積為20L的反應(yīng)器，在連續(xù)90天高密度培養(yǎng)中，獲得含130g以上的pro-UK上清2000L，純化獲得合格產(chǎn)品80g以上[13，14]，即采用這種培養(yǎng)技術(shù)，20L反應(yīng)器的年生產(chǎn)能力可以達(dá)到200g pro-UK。若我們的工程細(xì)胞系的表達(dá)水平象國(guó)外tPA一樣達(dá)到50?g/（106cells?d），那么200L反應(yīng)器的生產(chǎn)能力就可以達(dá)到10-20kg，即反應(yīng)器的生產(chǎn)效率比國(guó)外t-PA采用的批式培養(yǎng)高幾百倍，這么高的反應(yīng)器生產(chǎn)效率至今國(guó)內(nèi)外都沒有別的報(bào)道。如果這種培養(yǎng)技術(shù)用于乙肝疫苗（CHO）生產(chǎn)，其產(chǎn)業(yè)化指日可待。
3.4 歐美出現(xiàn)拮抗作用為主的新生物技術(shù)藥物，而我國(guó)生物制藥仍是以細(xì)胞因子等激動(dòng)劑為主
天然IL-1拮抗劑、單抗中和作用類、受體類TNFαRII:Fc，抑制HIV-1與CD4+細(xì)胞融合的融合蛋白Pro-542等以拮抗作用，在臨床治療中表現(xiàn)出副作用小、療效好等突出特點(diǎn)。而以細(xì)胞因子為代表的激動(dòng)劑，可開發(fā)的空間已極為有限，相反中和某些細(xì)胞因子的拮抗劑卻成為歐美國(guó)家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。例如，美國(guó)FDA至今還未批準(zhǔn)TNF-?上市[19]，但是批準(zhǔn)了3種中和TNF-?的抗體和融合蛋白，分別是嵌合抗體Remicade、受體-Fc融合蛋白Enbre和l人源抗體Humira，前兩種產(chǎn)品的年銷售額均超過(guò)20億美元，而Humira也有望在1-2年內(nèi)超過(guò)10億美元，還有多種TNF-?拮抗劑處于臨床試驗(yàn)中[15]。又如，在美國(guó)沒有批準(zhǔn)EGF進(jìn)行臨床試驗(yàn)[19]，但是拮抗EGF的兩種受體EGFR I和EGFR II的抗體Erbitux和Herceptin都已獲準(zhǔn)上市[16-17]，它們?cè)谥委熮D(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有突出表現(xiàn)。
在中國(guó)由于構(gòu)建基因工程哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生物技術(shù)上游技術(shù)和動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)等下游技術(shù)的落后，拮抗劑類藥物的研究開發(fā)非常有限，而以大腸桿菌表達(dá)的細(xì)胞因子類產(chǎn)品卻如火如荼（見表4），這種過(guò)多重復(fù)研發(fā)低分子量、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的表達(dá)和生產(chǎn)的做法，嚴(yán)重背離了生物制藥發(fā)展的主流，將對(duì)我國(guó)生物制藥的未來(lái)帶來(lái)嚴(yán)重危害。
3.5 仿制能力顯著不足，更遑論創(chuàng)新能力。
不少人認(rèn)為，我國(guó)生物制藥的落后主要是沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這種說(shuō)法是不全面的。事實(shí)上，許多生物技術(shù)藥物的基因和蛋白質(zhì)序列是沒有的，而其生產(chǎn)工藝的對(duì)產(chǎn)品的開發(fā)限制非常有限，正如國(guó)外相同蛋白質(zhì)序列的生長(zhǎng)激素的生產(chǎn)商不下十家，但相互之間并沒侵權(quán)。退一步講，即便有保護(hù)，但2000年后許多生物技術(shù)藥物的已過(guò)期或即將過(guò)期[4, 18]，如EPO、tPA、胰島素、生長(zhǎng)激素、干擾素-?、?、G-CSF、Cerezyme、Synagis等等，問(wèn)題甚至成了我國(guó)生物制藥發(fā)展滯后的漂亮借口。
如果分析我國(guó)*的生物技術(shù)藥物，就能感到浮躁情緒濃重，甚至在許多學(xué)術(shù)論文中的宣傳嚴(yán)重背離了科學(xué)精神。帶*為我國(guó)不同于FDA和EMEA的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品中極少有創(chuàng)新價(jià)值的產(chǎn)品，有的是在歐美進(jìn)入臨床又被終止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤傾向，F(xiàn)DA和EMEA都未批準(zhǔn)上市，相反用于燒傷或潰瘍治療的rhPDGF則在歐美獲準(zhǔn)上市，而角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）則處于III期臨床試驗(yàn)中[19]，而這兩種相對(duì)較難開發(fā)的產(chǎn)品在我國(guó)還未批準(zhǔn)上市。而某種產(chǎn)品的突變體如IL-2突變體，并不象胰島素、EPO、tPA突變體那樣對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生質(zhì)的影響[6]，而只是消除半*對(duì)產(chǎn)品折疊和復(fù)性的影響。毫無(wú)疑問(wèn)，目前的溶栓藥物仍是t-PA及其突變體，鏈激酶（SK）和葡激酶（SAK）是兩種細(xì)菌性蛋白，使用時(shí)有引發(fā)強(qiáng)烈過(guò)敏反應(yīng)的可能，只是價(jià)格便宜、容易生產(chǎn)而在中國(guó)等經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后的國(guó)家和地區(qū)有部分市場(chǎng)。在美國(guó)，這兩種產(chǎn)品都是天然提取產(chǎn)品，如制藥公司之一的AVENTIS生產(chǎn)的鏈激酶產(chǎn)品STREPTASE，由于市場(chǎng)原因，還沒有基因重組的SK或SAK產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)（見美國(guó)制藥協(xié)會(huì)發(fā)布的2002年度所有在研的生物技術(shù)藥物的年度報(bào)告）[19]，因?yàn)榧幢阍谥袊?guó)SK的市場(chǎng)也非常小，進(jìn)口t-PA仍是心梗病人的，更何況是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的歐美國(guó)家。美國(guó)腫瘤研究所（National Cancer Institute）研制的p53重組*用于治療膠質(zhì)瘤、肺癌等在2002年還處于I期臨床試驗(yàn)[19]，并且因?yàn)閲?yán)重的毒副作用等安全問(wèn)題歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家還一度終止了所有的基因治療臨床試驗(yàn)，直到2004年7月才恢復(fù)[20]，因此在還沒有解決基因輸送準(zhǔn)確定位問(wèn)題之前，基因治療在歐美的發(fā)展前景都很不明朗。中國(guó)生物技術(shù)藥物中只有痢疾疫苗、霍亂疫苗等產(chǎn)品還可圈可點(diǎn)，這兩種產(chǎn)品歐美還處于臨床試驗(yàn)之中。不過(guò)，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家疫苗開發(fā)的重點(diǎn)一般集中在病毒性疫苗領(lǐng)域，細(xì)菌性疫苗主要集中在鼠疫、炭疽或傷寒等可制造生物恐怖的領(lǐng)域。
3.6 國(guó)外基因重組治療性抗體發(fā)展zui迅速，而我國(guó)仍停留在鼠源單抗層面
基因重組治療性抗體（包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展zui迅猛、銷售額zui高、產(chǎn)品種類zui多的一類產(chǎn)品[21-23]，是拉動(dòng)生物制藥產(chǎn)業(yè)快速增長(zhǎng)的主要力量。國(guó)外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，只有1986年批準(zhǔn)的OK-T3、以及2002年批準(zhǔn)的anti-CD20兩種交聯(lián)放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。由于鼠源抗體具有很強(qiáng)抗原性，其Fc段無(wú)法激發(fā)機(jī)體的補(bǔ)體激活的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發(fā)陷入低潮[24]。只有在出現(xiàn)鼠源抗體人源化技術(shù)之后，治療性抗體的研究與開發(fā)才進(jìn)入飛速發(fā)展期。目前有有7種抗體類產(chǎn)品位列銷售額前50位的生物技術(shù)藥物行列中，其中有四種進(jìn)入了*位[6]，Remicade、Enbrel、Rituxan年銷售額都超過(guò)20億美元。目前抗體類藥物的銷售額已占整個(gè)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/5，而到2008年，抗體類藥物的年銷售額將達(dá)到200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/3。
盡管抗體藥物的發(fā)展如火如荼，但我國(guó)抗體藥物的研發(fā)卻舉步維艱，至今還沒有一個(gè)人源化（基因工程）抗體藥物上市，其根本原因在于我國(guó)基因重組治療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)的嚴(yán)重落后，以及大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)層面，即大量的鼠源單抗還是通過(guò)小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。
總之，我國(guó)目前生物制藥的發(fā)展嚴(yán)重偏離了生物制藥的發(fā)展方向，給人一種拾遺補(bǔ)缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這種發(fā)展是非常令人擔(dān)憂的。

表4 中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物質(zhì)量研究情況
產(chǎn)品 狀況
重組產(chǎn)品類：
1. *a （rhIFN- a）
2. *b （rhIFN- b）
3. *g（rhIFN- g）
4. 重組* （rIFN-con）
5. *-2 （rhIL-2）
6. 突變型*-2 （rhIL-2）
7. *-3 （rhIL-3）
8. *-11（ rhIL-11）
9. *-1受體拮抗劑 （rhIL-1ra）
10. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 （rhG-CSF）
11. 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （rhGM-CSF）
12. 重組人干細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （rhSCF）
13. 重組人紅細(xì)胞生成素 （rhEPO）
14. 重組人血小板生成素 （rhTPO）
15. * （rhEGF）
16. * （r-bFGF）
17. * （r-bFGF）
18. * （rhGH）
19. PEG-人生長(zhǎng)激素（PEG-rhGH）
20. *（rhINSULIN）
21. 重組鏈激酶（rSK）
22. 重組葡激酶（rSAK）
23. 突變型重組人t-PA （r-PA）
24. 重組人*原 （rhPro-UK）
25. 重組水蛭素 （r-hrd）
26. 重組人腫瘤壞死因子a （rhTNFa）
27. 重組人腫瘤壞死因子b （rhTNFb）
28. 重組血管生成抑制因子 （Endostatin）
29. 重組人腦利鈉肽 （rhBNP）
30. 重組人骨形成蛋白（rhBPM-2）
31. PEG-干擾素（rhGH）
32. 重組TNFR:Fc（Enbrel）
33. 重組人HGF
34. 重組枯草芽孢桿菌纖溶酶
35. 天花粉蛋白突變體
36. 重組人*
37. 重組人*IX
38. 重組人*VIII
39. 重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子（rhPDGF）
40. TRAIL突變體
41. 重組人PEG-IL6
42. 重組人紐表位肽
43. 重組人紐蘭格林
44. 人降鈣素基因相關(guān)脂質(zhì)體
45. 重組病毒趨化因子vMIP （抗HIV）
46. 重組人甲狀旁腺激素PTH1-34
47. 重組天冬酰胺酶
48. 重組人促濾泡激素
49. 重組人*
50. *注射液
51. 重組*
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)13家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)2家申報(bào)
國(guó)內(nèi)11家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)5家臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)3家申報(bào)，臨床停止
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)11家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)4家臨床
進(jìn)口3家，國(guó)內(nèi)18家申報(bào)、臨床或生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)19家申報(bào)、臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)2家臨床
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)16家中試、臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)4家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)2家生產(chǎn)
進(jìn)口3家，國(guó)內(nèi)5家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口6家，國(guó)內(nèi)5家生產(chǎn)
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)8家申報(bào)或、臨床或生產(chǎn)
進(jìn)口2家，國(guó)內(nèi)8家中試和臨床
國(guó)內(nèi)3家臨床
國(guó)內(nèi)8家申報(bào)
國(guó)內(nèi)8家臨床或生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
國(guó)內(nèi)2家臨床
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家，國(guó)內(nèi)3家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)，2家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)5家申報(bào)或臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
進(jìn)口1家
疫苗類：
52. 重組乙肝疫苗
53. 重組痢疾雙價(jià)疫苗
54. 重組幽門螺旋桿菌亞單位疫苗
55. 重組霍亂毒素B亞單位疫苗
56. 合成肽乙肝疫苗
57. 重組戊肝疫苗
國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
抗體類：
58. 治療用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（WuT3）
59. 診斷用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（WuT1、WuT6、 WuT9、 WuT11）
60. 肝癌單抗片段注射液（131I HAb18F（ab1）2）
61. 莫羅莫那CD3
62. 抗人白介素-8單抗冷霜
63. 注射用鼠抗人T淋巴細(xì)胞單抗（CD3）
64. 抗胃癌細(xì)胞單抗（3H11）
65. 鼠抗人乙腦單抗（TEV）
66. 鼠抗人a-干擾素單抗
67. 腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)

國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
進(jìn)口1家
基因治療藥物：
68. Bcl-2反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸
69. HIV DNA疫苗
70. VEGF DNA基因縫線
71. 重組腺病毒-IL-2基因治療制劑
72. 腺相關(guān)病毒-IX因子
73. 重組腺病毒-P53
74. 重組腺病毒-Endostatin
75. 重組增殖腺病毒
76. 重組腺病毒空殼
國(guó)內(nèi)1家臨床前
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家臨床
國(guó)內(nèi)1家生產(chǎn)
國(guó)內(nèi)1家臨床前，1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家申報(bào)
國(guó)內(nèi)1家臨床
體細(xì)胞治療產(chǎn)品：
77. 自體CIK細(xì)胞
78. 自體免疫活細(xì)胞
79. 自體樹突狀細(xì)胞
80. 異體羊胎免疫活細(xì)胞
81. 白細(xì)胞介素2基因工程化胃癌細(xì)胞
國(guó)內(nèi)1家
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4 結(jié)語(yǔ)
生物制藥是二十一世紀(jì)zui核心的高技術(shù)之一，當(dāng)我們由于閉關(guān)鎖國(guó)而錯(cuò)過(guò)工業(yè)革命的發(fā)展良機(jī)，由于十年文革而痛失信息技術(shù)革命帶來(lái)的黃金發(fā)展機(jī)遇的時(shí)候，我們沒有理由再次喪失生物技術(shù)帶來(lái)的一次飛躍式發(fā)展的機(jī)會(huì)。只要我們清醒認(rèn)識(shí)到我們的差距，并找出限制我國(guó)生物制藥發(fā)展zui主要的瓶頸，尤其要發(fā)展動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和治療性抗體研究與開發(fā)的上中下游技術(shù)，我們一定能夠把握機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。

（致謝：本文是2004年8月中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)舉辦的“生物工程下游技術(shù)研討班”有關(guān)“大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)”專題的部分資料的整理稿，衷心感謝中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)的張樹鏞教授和張連琴老師提供的交流機(jī)會(huì)。）

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Comparison of Approval Biomedicines among USA, EU and China

Xianwen Hu1, Huipeng Chen1, Zhongming Tang2, Qingjun Ma1
（1. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071; 2. Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850）

Abstract: The approval biomedicines in USA, EU and China were summarized in this article by these criteria: （1） regarded as one drug if some biomedicines have the same amino acid sequences and were produced by the same expression system; （2） regarded as different products if produced by different expression systems, even though the products have the same amino acid sequences. USA is the leader of biopharmaceutical industry, 79 biotech drugs, which produced by genetic engineering, antibody technologies and cytotechnology, were approved by FDA （18 products expressed by E coli., 8 biotech drugs expressed by yeast, and 53 biomedicines produced by mammalian cell culture）, there are 64 recombinant therapeutic proteins among these 79 biomedicines. EMEA of EU has approved 49 recombinant enzymes, hormones and cytokines, 11 recombinant antibodies and 5 recombinant vaccines. About 60%-70% of recombinant protein biopharmaceuticals are expressed by mammalian cell in USA and EU. There are 27 biotech drugs approved by SFDA in China. All of the approval biopharmaceuticals in USA, EU and China were listed and compared in this reviews.
Keywords: biopharmaceutical industry, biotech drugs, comparison