当着夫的面被夫上司玩弄,最近免费中文字幕中文高清百度 ,超碰CAOPORON入口,精品国产日韩一区二区三区

按：細(xì)胞微環(huán)境對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和動(dòng)態(tài)平衡非常重要。不同細(xì)胞類型其微環(huán)境也不同。本文根據(jù)國外Stem Book相關(guān)章節(jié)編譯，內(nèi)容是神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境。但其他類型細(xì)胞微環(huán)境模式與之相近，因此，該文所描述的神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境可看作是細(xì)胞微環(huán)境的一個(gè)范式。

在哺乳動(dòng)物中，神經(jīng)干細(xì)胞在發(fā)育早期出現(xiàn)，并且在生物體的整個(gè)壽命期內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)保持活性。在發(fā)育過程中，它們呈現(xiàn)不同的細(xì)胞形態(tài)并且駐留在不斷變化的微環(huán)境中，同時(shí)保留干細(xì)胞的基本性質(zhì)：多潛能和自我更新能力。本章將介紹神經(jīng)干細(xì)胞的基本形態(tài)特征，以及其微環(huán)境的基本結(jié)構(gòu)成分和信號(hào)分子。在早期的神經(jīng)發(fā)育過程中，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育模式建立時(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞被稱為神經(jīng)上皮細(xì)胞;它們位于其他神經(jīng)上皮細(xì)胞中間，并且暴露于各種信號(hào)中，例如*，刺猬蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。當(dāng)神經(jīng)發(fā)生開始時(shí)，由于各種類型的神經(jīng)元祖細(xì)胞、分化細(xì)胞和細(xì)胞外信號(hào)分子的出現(xiàn)，干細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為徑向膠質(zhì)細(xì)胞，并且其微環(huán)境的復(fù)雜性增加。zui后，在成年期間，神經(jīng)干細(xì)胞呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，并且存在于被稱為神經(jīng)源性小室（neurogenic niches）的特定的微環(huán)境中。就在這些神經(jīng)源性小島上，其神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在與胚胎發(fā)育過程中相似機(jī)制的控制下不斷產(chǎn)生。

1、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過程，依賴于在時(shí)間和空間上調(diào)節(jié)的一系列機(jī)制。在嚙齒動(dòng)物中，存在于成年大腦中的大多數(shù)細(xì)胞在胚胎發(fā)生期間在大約一周的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生并遷移到它們各自的目的地。胚胎CNS是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，它的尺寸不斷增加，而負(fù)責(zé)構(gòu)建大腦的干細(xì)胞/前體細(xì)胞群體駐留在兩個(gè)明顯且相對(duì)較小的增殖區(qū)域中。*個(gè)是心室區(qū)（VZ），其中具有神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）性質(zhì)的上皮細(xì)胞大約在胚胎期第8天出現(xiàn)，所有正在發(fā)育和成熟CNS細(xì)胞，包括成年NSCs，都來自于它（Alvarez-Buylla等，2001）。經(jīng)過一段時(shí)間的NSC /前體細(xì)胞擴(kuò)增，隨著神經(jīng)發(fā)生的開始，第二個(gè)祖細(xì)胞群體開始從VZ中不對(duì)稱分裂的細(xì)胞中產(chǎn)生并且向底部遷移。它們稱為中間祖細(xì)胞或基礎(chǔ)祖細(xì)胞（intermediate progenitors or basal progenitors）。這些細(xì)胞對(duì)稱分裂以產(chǎn)生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。它們遍及CNS和端腦。端腦中含有這些細(xì)胞的區(qū)域稱為室下區(qū)（SVZ; Martinez-Cerdeno等，2006; Smart，1972,1973）。

1.1 VZ的微環(huán)境

從細(xì)胞形態(tài)學(xué)上看，早期NSC微環(huán)境似乎是均一的（Pinto和Gotz，2007）。它由特征性雙極細(xì)胞組成（NEP），一端為頂端，連接VZ區(qū)，一端連接到軟腦膜，為基底區(qū)。NEP細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核發(fā)生周期性基底-頂部易位，其有絲分裂總是發(fā)生在心室區(qū)，而S期發(fā)生在zui基底區(qū)域（Gotz和Huttner，2005; Pinto和Gotz，2007）。神經(jīng)上皮的厚度隨時(shí)間增加，以適應(yīng)NEP細(xì)胞的數(shù)量增加。偶爾產(chǎn)生的神經(jīng)元，迅速遷移到神經(jīng)組織的軟腦膜（pial surface）。在大多數(shù)情況下，在嚙齒動(dòng)物中，NEP細(xì)胞開始表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物，并呈現(xiàn)更細(xì)長(zhǎng)的形態(tài)。為了反映這種轉(zhuǎn)變，新出現(xiàn)的神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞類型現(xiàn)在被稱為徑向膠質(zhì)細(xì)胞（RG），并保留了NEP細(xì)胞的雙相形態(tài)和細(xì)胞核動(dòng)力學(xué)遷移特征。隨著神經(jīng)組織的增厚，大量神經(jīng)元產(chǎn)生，RG的基底端延長(zhǎng)以保持與軟腦膜的附著（Rakic，2003）。因此，RG似乎是*能夠感測(cè)和整合來自至少四種不同微環(huán)境信息的胚胎CNS細(xì)胞：1）VZ區(qū)，主要由RG細(xì)胞胞體和頂端突起組成，以及新生成的遷移走的神經(jīng)元; 2）SVZ區(qū)，由基礎(chǔ)祖細(xì)胞和新生成的神經(jīng)元/神經(jīng)膠質(zhì)組成; 3）幔層（Mantle），由有絲分裂后的細(xì)胞組成;4）軟腦膜的基底層，它是一層RG基底軸突連接的富含細(xì)胞外基質(zhì)的膜。盡管目前尚不清楚這些微環(huán)境中細(xì)胞外信號(hào)通路是否存在，但zui近的一項(xiàng)研究顯示負(fù)責(zé)啟動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生的神經(jīng)元分泌細(xì)胞因子（心肌營(yíng)養(yǎng)因子1; Barnabe-Heider等人，2005）的存在。

由于不同神經(jīng)細(xì)胞類型的產(chǎn)生和血管密集網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)，幔層微環(huán)境的復(fù)雜性隨著發(fā)展的進(jìn)展而增加（Herken等，1989）。還觀察到VZ復(fù)雜度的一起增加（Pinto和Gotz，2007），盡管這不是結(jié)構(gòu)上顯而易見的，因?yàn)閂Z主要是雙相神經(jīng)元的，“相同”的RG只有幾個(gè)插入的小的祖細(xì)胞（Gal等人，2006; Hartfuss等，2003）。然而，不同標(biāo)志物的免疫染色和細(xì)胞命運(yùn)研究的結(jié)果，表明具有不同功能和譜系的RG亞型的存在（Hartfuss et al，2003; Hartfuss et al，2001; Malatesta et al，2000; Plachta et al，2004; Williams和Price，1995），并且已經(jīng)確定，RG根據(jù)它們不同的位置特征（背側(cè)腹，尾狀尾，Guillemot，2005），攜帶有不同的內(nèi)在信息。zui后，應(yīng)該指出，存在于VZ / SVZ內(nèi)部或外部有分泌生長(zhǎng)因子或形態(tài)發(fā)生因子的特定區(qū)域的存在。（Assimacopoulos等，2003; Shimogori et al，2004）

1.2. 胚胎 NSC微環(huán)境的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.2.1 內(nèi)部調(diào)控

NSC /前體細(xì)胞的行為由外在和內(nèi)在機(jī)制控制?？寺∩L(zhǎng)的胚胎第10天的皮質(zhì)祖細(xì)胞產(chǎn)生*個(gè)神經(jīng)元，然后產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)，類似于體內(nèi)神經(jīng)元發(fā)生在膠質(zhì)發(fā)生之前（Qian等人，1998; Qian等，2000）。后續(xù)研究顯示，該內(nèi)在定時(shí)器延伸到“正確”哦順序生成不同皮質(zhì)神經(jīng)元亞型（Shen等，2006）。此外，移植實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示，祖細(xì)胞在異位移植時(shí)保持其內(nèi)在的潛力（Darsalia等，2007; Olsson等，1998）。已經(jīng)顯示許多轉(zhuǎn)錄因子在NSC /祖細(xì)胞增殖和/或分化中起作用。這些包括編碼基本螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子（Bertrand等人，2002），SRY相關(guān)HMG盒（SOX）家族轉(zhuǎn)錄因子（Episkopou，2005），核受體雌激素受體（ Brannvall等，2002），過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Wada等，2006）和核受體共抑制子N-CoR（Hermanson等，2002）。許多上述因素的功能損失或功能已被證明足以改變祖細(xì)胞的表型、細(xì)胞周期和命運(yùn)，而它們與細(xì)胞的環(huán)境無關(guān)（Bertrand等，2002; Campbell，2003; Guillemot，2005）。涉及細(xì)胞內(nèi)在性狀控制的另一種機(jī)制是表觀遺傳修飾。表觀遺傳調(diào)控涉及組蛋白和DNA修飾，它們能改變?nèi)旧|(zhì)的凝聚狀態(tài)，從而改變了基因的活性。組蛋白修飾包括甲基化，乙?；土姿峄?。神經(jīng)元基因啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）和脫乙酰酶（HDAC）調(diào)節(jié)，并且組蛋白乙?；瘜?duì)于未分化神經(jīng)祖細(xì)胞中這些基因的抑制是必需的（Ballas和Mandel，2005）。此外，與分化的神經(jīng)元相比，增殖型NSCs具有不同的組蛋白甲基化模式（Biron等，2004）。zui后，MiRNA也可以作為神經(jīng)元祖細(xì)胞行為的內(nèi)在調(diào)節(jié)因子（Cao等，2006），這是一個(gè)在不久的將來可以快速進(jìn)展的領(lǐng)域。

1.2.2 彌散信號(hào)

微環(huán)境（外在因素）可通過彌散信號(hào)和/或介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與ECM相互作用的分子，來調(diào)節(jié)神經(jīng)元前體細(xì)胞的行為。這些彌散信號(hào)在組織內(nèi)可形成梯度，并且可以在遠(yuǎn)離信號(hào)源的區(qū)域傳遞信號(hào)。因此，在發(fā)育的CNS內(nèi)的每個(gè)位置，神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞會(huì)遇到信號(hào)的*組合，以指示細(xì)胞區(qū)域特異性的行為。

在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化中具有關(guān)鍵作用的主要分子群是生長(zhǎng)因子。幾種骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）家族的成員，沿著發(fā)育中腦的背部中線表達(dá)，是中線發(fā)育所必需的（Bertrand和Dahmane，2006; Campbell，2003）。 BMP2和4的過度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和早熟神經(jīng)元的分化（Li等，1998）。添加抑制劑可逆轉(zhuǎn)這種作用（Li和LoTurco，2000）。截短的BMP I型受體的體內(nèi)過表達(dá)提供了BMPs促進(jìn)增殖細(xì)胞分化的作用的另外的證據(jù)（Li等，1998）。

此外，幾種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFs），特別是FGF8和FGF3在前腦神經(jīng)脊、中腦后腦屏障等表達(dá)（Mason，2007）。 FGF表達(dá)譜在發(fā)育過程中的復(fù)雜性增加，并且小鼠，小雞和斑馬魚都有所不同。 FGF活性不僅對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)域分化，而且對(duì)于其他功能也是至關(guān)重要的，例如前腦細(xì)胞（Storm等人，2003）和中腦后腦區(qū)域細(xì)胞（Chi et al，2003）需要FGF8才能存活。此外，F(xiàn)GF-2（或bFGF）是體外廣泛使用的促分裂原，能將胚胎端腦和神經(jīng)管的前體細(xì)胞保持在祖細(xì)胞狀態(tài)（Kalyani等，1997; Kilpatrick等，1993; Murphy等人，1990; Vescovi等人，1993）。bFGF缺陷小鼠由于NSC /前體細(xì)胞數(shù)量減少而使腦容積變小（Vaccarino等人，1999）。 FGF家族在胚胎干/前體細(xì)胞行為中扮演的角色也受到所有FGF受體（FGFR）在體內(nèi)表達(dá)的支持（Bansal et al，2003）。 FGFR4被證明在大鼠神經(jīng)管神經(jīng)上皮細(xì)胞中高度表達(dá)（Kalyani等，1999），而大鼠背側(cè)端腦神經(jīng)上皮細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)主要表達(dá)FGFR1和3，這些受體是對(duì)稱細(xì)胞分裂自我更新的關(guān)鍵（Maric et al，2007）。

除了生長(zhǎng)因子外，另一組涉及神經(jīng)前體細(xì)胞行為調(diào)節(jié)的彌散分子是形態(tài)發(fā)生素和刺猬蛋白（Shh）。Shh信號(hào)傳導(dǎo)通過其受體patched1（PTC1）介導(dǎo)（Dessaud等人，2007），其在不存在Shh時(shí)，持續(xù)抑制Smo。在與Shh結(jié)合后，PTC1解除其對(duì)Smo的抑制，從而激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活因子Gli1-3和Gli阻遏物的調(diào)節(jié)。Gli 2和3都在小鼠的VZ中強(qiáng)烈表達(dá)，而Shh和Gli 1弱表達(dá)（Dahmane等，2001; Hui等，1994）。 Shh參與整個(gè)發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腹側(cè)分型（Bertrand和Dahmane，2006; Campbell，2003），以及調(diào)節(jié)祖細(xì)胞增殖，因?yàn)镾hh缺陷小鼠的特征是腦尺寸減小和獨(dú)眼畸形（cyclopia ）（Chiang等，1996; Muenke和Cohen，2000）。基于對(duì)Gli 2缺陷的小鼠的觀察，這種表型可能是由于VZ和SVZ中的細(xì)胞異常增殖（Palma和Ruiz i Altaba，2004）。已知在CNS發(fā)育過程中重要的第二種形態(tài)發(fā)生素是*（RA）。它是由*脫氫酶（RALDH1-3）在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的彌散分子。 RA通過CRABP1-2被留在細(xì)胞質(zhì)中，并且在結(jié)合RA受體（RAR1-3）和*X受體（RXR1-3; Maden，2002）之后在核中起作用。RA在非常早期的神經(jīng)元微環(huán)境中是重要的，其參與前后軸的調(diào)節(jié)（Maden，2002）。在后期階段，RA信號(hào)對(duì)于脊髓的背腹分型（Pierani等人，1999）和后腦分型是重要的（Marshall等人，1992）。zui近的研究表明，RA在腹側(cè)前腦中存在較高的水平（Takahashi和Liu，2006），調(diào)節(jié)皮層和紋狀體之間的中間區(qū)域的分化。

zui后，Wnt信號(hào)通路也被證明可以調(diào)節(jié)發(fā)育中大腦的細(xì)胞行為。在小鼠胚胎的VZ區(qū)域高水平表達(dá)Wnt受體Frizzled 5,8,9和分泌型frizzled蛋白1（Kim等人，2001; Van Raay等，2001），而功能研究已經(jīng)揭示W(wǎng)nt信號(hào)在背部前腦分化中的關(guān)鍵作用（Gunhaga等，2003; Hirabayashi等，2004; Machon等，2007）以及對(duì)VZ中NSC /前體細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。當(dāng)β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)時(shí)，在VZ中觀察到退出細(xì)胞周期的細(xì)胞數(shù)量減少和腦區(qū)擴(kuò)大（Chenn和Walsh，2002）。此外，皮質(zhì)祖細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的缺失導(dǎo)致增殖更弱和遷移缺陷（Backman等人，2005; Machon等，2003），并且靶向抑制β-連環(huán)蛋白導(dǎo)致VZ細(xì)胞過早地離開細(xì)胞周期，并分化成神經(jīng)元（Woodhead et al，2006）。zui近的一篇文章表明，β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)是維持VZ前體細(xì)胞群體所必需的。當(dāng)VZ前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g祖細(xì)胞（SVZ）時(shí)，β-連環(huán)蛋白信號(hào)下調(diào)；持續(xù)的β-連環(huán)蛋白活性導(dǎo)致VZ祖細(xì)胞庫擴(kuò)增，并抑制中間祖細(xì)胞的產(chǎn)生（Wrobel等，2007）。

1.2.3. 細(xì)胞之間的相互作用

VZ和SVZ均以高密度的細(xì)胞體和軸突為特征，因此細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用可能是調(diào)節(jié)祖細(xì)胞行為的另一途徑。已報(bào)道在VZ中存在 Ephrins B1和A5以及Eph A4和A7受體的表達(dá)（Depaepe et al。，2005; Greferath等，2002; Mackarehtschian等，1999; Stuckmann等，2001）。特別地，Ephrin B1被認(rèn)為能促進(jìn)細(xì)胞遷移出VZ，因?yàn)樗谋磉_(dá)形成一個(gè)頂端到基底的濃度梯度（Stuckmann等，2001）。 Ephrin A5 / Eph A7可以通過促進(jìn)NSC /前體細(xì)胞的凋亡來控制VZ祖細(xì)胞池的大小（Depaepe et al。，2005）。Notch途徑也已知在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如一系列小鼠突變研究所證明的（Hitoshi et al，2002; Yoon and Gaiano，2005）。 已有研究顯示Notch-1（Gaiano等，2000），Notch-3（Dang等，2006）和Delta-1（Beckers等人 ，2000）。在小鼠VZ區(qū)表達(dá)（Kostyszyn等，2004），人類VZ區(qū)存在Notch-1和Delta-1的強(qiáng)表達(dá)和Notch-3的弱表達(dá)。此外，腦室內(nèi)注射Notch配體能增加新產(chǎn)生的前體細(xì)胞的數(shù)量（Androutsellis-Theotokis等，2006）。Notch信號(hào)在細(xì)胞命運(yùn)決定中也起關(guān)鍵作用，因?yàn)镹otch-1或Notch-3的激活導(dǎo)致RG細(xì)胞數(shù)量增加（Dang et al，2006; Gaiano et al，2000）。與這些數(shù)據(jù)相一致，已報(bào)道在delta-like-1 缺陷小鼠中VZ區(qū)的面積減少和分化過早（Yun等，2002）。zui后，zui近的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于 Notch的反應(yīng)（通過CBF-1），VZ / SVZ區(qū)的的干/前體細(xì)胞和NSC（而不是中間祖細(xì)胞）（Mizutani等，2007）之間是不同的。

VZ中細(xì)胞與細(xì)胞相互作用的另一種形式可能是由鈣粘蛋白依賴性粘附連接（AJs）介導(dǎo)的，但鈣粘蛋白信號(hào)傳導(dǎo)在SVZ中的證據(jù)很少（Lathia et al。，2007b）。與室區(qū)相鄰的細(xì)胞層的特征是存在強(qiáng)的鈣粘蛋白表達(dá)（Aaku-Saraste等，1996），并且近來的工作已經(jīng)提出NSC /前體細(xì)胞后代的行為依賴于AJ（Kosodo等，2004）。幾乎沒有功能學(xué)上的證據(jù)直接將鈣粘蛋白信號(hào)與小鼠和雞的NSC /前體細(xì)胞行為相關(guān)聯(lián)，因?yàn)楦蓴_鈣粘蛋白信號(hào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管的廣泛破壞（Kadowaki等，2007; Radice等，1997）。然而，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明N-鈣粘蛋白的抑制導(dǎo)致神經(jīng)干/前體細(xì)胞的過度增殖（Lele et al，2002; Noles和Chenn，2007）?？p隙連接是另外一種細(xì)胞間的通訊系統(tǒng)，這在調(diào)節(jié)干/前體細(xì)胞行為中可能是重要的。連接蛋白（Cx）26和43在VZ（Bittman和LoTurco，1999）中表達(dá)，Cx43與bFGF在體外維持干細(xì)胞/前體細(xì)胞處于未分化狀態(tài)的能力有關(guān)（Cheng等，2004）。有趣的是，即使在bFGF的存在下，Cx43的抑制也導(dǎo)致過早分化和細(xì)胞死亡（Cheng等，2004）。間隙連接也涉及前體細(xì)胞遷移，因?yàn)槿狈x43的小鼠由于不能遷移到皮質(zhì)板中而在中間區(qū)域中表現(xiàn)出前體細(xì)胞的累積（Fushiki等，2003）。zui近的一項(xiàng)后續(xù)研究進(jìn)一步詮釋了這種影響，顯示Cx26和43在遷移的前體細(xì)胞對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)纖維的粘附維持方面發(fā)揮作用（Elias等，2007）。

1.2.4 細(xì)胞和ECM的相互作用

ECM是VZ / SVZ微環(huán)境的另一個(gè)組成部分，可能對(duì)NSC /前體細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。神經(jīng)前體細(xì)胞的胞體和短的突起位于沒有傳統(tǒng)基底膜的區(qū)域，但仍然富含基質(zhì)分子，如各種層粘連蛋白（Campos等人，2004; Hunter等人，1992; Lathia等等，2007a）、層粘連蛋白受體——β1整合素（Campos等人，2004; Graus-Porta等人，2001; Hall等人，2006; Nagato等人，2005），糖蛋白肌腱蛋白-C（ Garcion等，2004）和*蛋白聚糖（CSPGs; von Holst 等，2006）。此外，VZ的許多雙極（神經(jīng)上皮或徑向膠質(zhì)細(xì)胞）細(xì)胞延伸了與基底軸突，使得能與軟膜區(qū)富含ECM的基底膜接觸?；纵S突微環(huán)境中的改變?cè)谌祟惻c遷移缺陷引起的皮層畸形相關(guān)（Bonneau等人，2002; Toda等人，1994; Yoshida等人，2001）。小腦ECM組分缺失的小鼠，如層粘連蛋白γ1，整合素α6或β1（α6β1異源二聚體是CNS中的主要層粘連蛋白受體），以及reelin，共有幾個(gè)常見的缺陷，如皮層邊緣區(qū)異位生長(zhǎng)和徑向回縮（Beggs等人，2003; Georges-Labouesse等人，1998; Hartmann等，1998; Niewmierzycka等，2005），但對(duì)祖細(xì)胞增殖或細(xì)胞命運(yùn)決定沒有任何干擾（Haubst et al，2006）。使用神經(jīng)球試驗(yàn)的功能研究雖然調(diào)查了β1整合素在NSC /前體細(xì)胞中的作用， 但無法揭示NSC中正常細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與ECM的相互作用，并沒有提供β1整合素在這些細(xì)胞中的角色。使用抗體阻斷β1整合素導(dǎo)致NSC維持受損（Campos等人，2004），但是隨后從缺乏β1整合素的細(xì)胞生長(zhǎng)出來的神經(jīng)球?qū)嶒?yàn)沒有顯示類似的缺陷（Leone等，2005）。在相似的體外測(cè)定中，使用軟骨素酶ABC對(duì)*蛋白聚糖進(jìn)行降解，導(dǎo)致增殖和神經(jīng)元分化收到干擾，揭示了這些ECM分子在調(diào)節(jié)NSC /前體細(xì)胞行為中的作用（Sirko等，2007）

1.2.5 血管和腦脊液

VZ / SVZ微環(huán)境受到腦脊液和CNS發(fā)育早期階段形成的血管的影響。小鼠血管形成早于E9（Herken等，1989; Vasudevan等，2008），證據(jù)表明，神經(jīng)發(fā)生和血管生成由常見信號(hào)調(diào)節(jié)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），Notch和Shh （Carmeliet，2003）。體外研究顯示，E10神經(jīng)干/前體細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)導(dǎo)致更大克隆的形成和更少的神經(jīng)元產(chǎn)生，這源于對(duì)稱的增殖分裂（Shen et al。，2004），但相關(guān)的影響因素仍然未知。CSF在發(fā)育階段的成分和作用仍然缺乏研究。在zui近的一項(xiàng)研究中，CSF在雞胚體內(nèi)的流動(dòng)被擾動(dòng)，導(dǎo)致異常的皮質(zhì)發(fā)育（Mashayekhi和Salehi，2006），而其他實(shí)驗(yàn)工作表明CSF來源的因子可以調(diào)節(jié)體外的神經(jīng)干/前體細(xì)胞行為（Gato et al，2005; Miyan等，2006）。zui近的研究工作也顯示，分裂的神經(jīng)干細(xì)胞，脫落出富含 prominin-1的囊泡到腦脊液中，盡管其作用仍有待確定，但這些可能提供額外的線索（Marzesco等，2005）。

來源：威正翔禹生物/締一生物 版權(quán)所有，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。