安徽省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)

品中雜質(zhì)的控制是保證藥品用藥安全的重要環(huán)節(jié). 伴隨著對(duì)藥品雜質(zhì)特性的深入了解, 依據(jù)雜質(zhì)的生理活性逐一制定每一個(gè)雜質(zhì)限度的“雜質(zhì)譜控制”理念已經(jīng)被國內(nèi)外普遍接受. 與“雜質(zhì)譜控制”相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)問題可概括為: 復(fù)雜體系樣本的分離分析、微量組分的結(jié)構(gòu)分析和微量組分的毒性評(píng)價(jià)三方面. 本文從雜質(zhì)控制理念和雜質(zhì)分析技術(shù)兩方面, 綜述了化學(xué)藥品雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀, 并就今后的發(fā)展提出自己的觀點(diǎn).

3.1.2 藥品有關(guān)物質(zhì)分析的現(xiàn)狀

按雜質(zhì)譜控制的理念, 在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中, 要求所采用的分析方法不僅能分離出樣品中實(shí)際存在的雜質(zhì), 且能分離出各類潛在的雜質(zhì), 并對(duì)分離出的主要雜質(zhì)能進(jìn)行定性, 以便根據(jù)其來源和生理活性制定不同的質(zhì)控限度. 縱觀各國藥典的發(fā)展, 利用反相HPLC 系統(tǒng)分析有關(guān)物質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制的主流. 通過與BP、EP 和USP 方法的比較, 確定HPLC 方法[24~28]是目前國內(nèi)進(jìn)行雜質(zhì)分析方法修訂

的主要內(nèi)容. 通過努力, 在ChP(2010)中幾乎所有的抗生素品種(包括原料和制劑)均采用HPLC 方法, 多數(shù)采用梯度洗脫實(shí)現(xiàn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制; 且對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類抗生素等已經(jīng)報(bào)道的各類雜質(zhì), 采用雜質(zhì)對(duì)照品、混合雜質(zhì)對(duì)照品, 結(jié)合相對(duì)保留時(shí)間、LC-MS 等方法,在HPLC 色譜圖中進(jìn)行歸屬, 并制定相應(yīng)的質(zhì)控限度,其中數(shù)十種雜質(zhì)已經(jīng)通過雜質(zhì)對(duì)照品等方法實(shí)現(xiàn)了單獨(dú)控制. 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類多組分抗生素, 如*中的*A、*B與*C; 他霉素中的組分A9、A8、A7、A6、A5、A4、A1、A3 和A13; *中的*A1、他霉素A6 及其他他霉素A 系列組分(A1、A2、A4、A6、

A8); 乙酰*的四個(gè)主要活性組分; 硫酸*中的四個(gè)C 組分含量及其中的*、西索米星和其他的未知組分等, 也已經(jīng)通過HPLC 方法分別對(duì)其主組分、無效、未知組分分別實(shí)現(xiàn)了控制. 上述工作使得我國對(duì)化學(xué)藥品中雜質(zhì)的控制水平與國外接近.對(duì)微量毒性雜質(zhì)的控制是國內(nèi)雜質(zhì)控制的熱點(diǎn).例如對(duì)引發(fā)β-內(nèi)酰胺抗生素過敏反應(yīng)的聚合物類雜質(zhì)的控制. 1994 年Hu CQ 等[29]利用Sephadex G10 凝膠*對(duì)多種β-內(nèi)酰胺抗生素中的高分子雜質(zhì)進(jìn)行了分析. ChP(2005)采用該方法*對(duì)多個(gè)*、*中的高分子雜質(zhì)進(jìn)行了控制. 但在以后的實(shí)踐中, Sephadex G-10 凝膠色譜柱效低、分離效果差等缺點(diǎn)逐步暴露[30]. 利用高效凝膠色譜法可以克服Sephadex G-10 凝膠色譜系統(tǒng)的部分不足. Cai SY等[31]利用Superdex Piptide 凝膠實(shí)現(xiàn)了對(duì)*中聚合物的分析; 顧立素等[32]利用TSK2500 PWXL 凝膠實(shí)現(xiàn)了對(duì)*鈉/*片中*聚合物的分析; 此外, 利用柱切換技術(shù), 在反相HPLC系統(tǒng)中定位聚合物雜質(zhì), 可以實(shí)現(xiàn)聚合物雜質(zhì)分析和其他有關(guān)物質(zhì)分析的統(tǒng)一[33]. 在ChP(2010)中, 雖然仍有多個(gè)β- 內(nèi)酰胺抗生素采用葡聚糖凝膠Sephadex G10 色譜系統(tǒng)控制其聚合物含量, 但高效凝膠TSK2000 色譜系統(tǒng)已經(jīng)用于對(duì)*鈉聚合物的控制; 且通過對(duì)*鈉、*鈉、*鈉/*、*鈉/*及其制劑中二聚體的控制, 實(shí)現(xiàn)了利用“指針性雜質(zhì)”對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物類雜質(zhì)進(jìn)行控制的目的, 解決了凝膠色譜法測(cè)定聚合物易受干擾的問題. 這也將主導(dǎo)今后對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物的分析. 此外, 粉針劑膠塞中釋放出的抗氧劑2,6-叔丁基-4-基-*(BHT)可以與*鈉等*發(fā)生締合反應(yīng)并導(dǎo)致藥品的溶液澄清度下降[34], 豚鼠被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)(PCA)顯示,*鈉溶液的混濁程度與其引發(fā)過敏反應(yīng)的強(qiáng)弱密切相關(guān)(未發(fā)表資料), 因此關(guān)注注射用*粉針劑與膠塞相容性研究中的雜質(zhì)變化及與藥品安全性的相關(guān)性是目前國內(nèi)雜質(zhì)研究的另一熱點(diǎn).如何保證雜質(zhì)分析方法的有效性是雜質(zhì)譜分析的另一關(guān)鍵. 對(duì)沒有特征紫外吸收的化學(xué)藥如氨基糖苷類抗生素, 雖然國外更傾向采用電化學(xué)檢測(cè)器分析雜質(zhì), 但國內(nèi)大量的研究報(bào)道表明, 采用HPLC-ELSD 檢測(cè)亦能滿足質(zhì)控要求[35~40]. 在ChP(2010)中采用HPLC-ELSD 控制氨基糖苷類抗生素的雜質(zhì)已經(jīng)成為主流. 近年來, 作為HPLC 分析方法的有效補(bǔ)充, 采用高效毛細(xì)管電泳(HPCE)法[41, 42]和高效薄層色譜(HPTLC)法[43]分析藥物中雜質(zhì)的報(bào)道日益增多[44, 45]. HPCE 不僅在對(duì)手性雜質(zhì)的分析方面[46, 47], 且在對(duì)藥物中其他雜質(zhì)的分析方面[48, 49]已突顯優(yōu)勢(shì). 膠束毛細(xì)管電泳法可有效分離藥物的各類同分異構(gòu)體, 如*的R、S 異構(gòu)體、順反異構(gòu)體和Δ異構(gòu)體, 且較區(qū)帶電泳具有更強(qiáng)的雜質(zhì)分離能力(未發(fā)表資料). 在保持HPCE 分析重現(xiàn)性方面也已取得較大進(jìn)展[50]. 但由于HPCE 的檢測(cè)靈敏度較低, 因此更適合作為反相HPLC 方法的互補(bǔ)驗(yàn)證方法. 如能采用二維色譜相關(guān)光譜技術(shù)[51]實(shí)現(xiàn)HPLC 與HPCE 色譜系統(tǒng)中色譜峰的相互識(shí)別, 將真正實(shí)現(xiàn)利用不同原理的分離方法分析藥物中雜質(zhì)的目標(biāo).

3.2 微量組分的結(jié)構(gòu)分析

按ICH 要求, 對(duì)原料藥中含量大于0.1%的雜質(zhì)需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定. 能否快速的鑒別出藥品中雜質(zhì)

的結(jié)構(gòu), 關(guān)系到 “雜質(zhì)譜控制”理念應(yīng)用的成敗. 雖然采用傳統(tǒng)的分離制備技術(shù)分離雜質(zhì), 再利用各種波譜學(xué)方法解析雜質(zhì)的結(jié)構(gòu), 仍然是鑒別藥物中雜質(zhì), 特別是結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的藥品的有效方法, 如抗癌新藥XP315[52]、*(linezolid)[53]、*[54]等, 但其效率極低, 這種研究模式對(duì)于分析“量少且不穩(wěn)定的雜質(zhì)”存在缺陷和困難. 而采用高分辨質(zhì)譜推測(cè)可能結(jié)構(gòu), 再結(jié)合必要的波譜學(xué)分析, 是目前雜質(zhì)結(jié)構(gòu)分析的常用策略, 如對(duì)西酞普蘭(citalopram)[55]、依普羅沙坦(eprosartan)[56]、沙曲硝唑(satranidazole)[57]、*(rizatriptan)[58]等藥品中雜質(zhì)的分析; 通過分析工藝中可能產(chǎn)生的雜質(zhì), 再通過反合成技術(shù)合成各種雜質(zhì), 也是可行的方案, 如對(duì)*(indomethacin)[59]、*(valsartan)[60]等藥品中雜質(zhì)的分析.近年來, 中檢所致力于發(fā)展一套“分析雜質(zhì)來源,推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu), 采用LC/MS 等技術(shù)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)構(gòu)”的雜質(zhì)快速鑒別方案, 希望根據(jù)雜質(zhì)的來源, 產(chǎn)生條件,結(jié)合藥物母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律和雜質(zhì)的產(chǎn)生原理推斷雜質(zhì)結(jié)構(gòu), 并取得了一定的成功.在鑒定未知同系物結(jié)構(gòu)方面, 利用紫外光譜圖獲取母核結(jié)構(gòu)的信息; 通過一級(jí)質(zhì)譜獲取分子量信息,二級(jí)質(zhì)譜獲取碎片峰信息, 進(jìn)而推測(cè)有關(guān)各取代基的情況; 再根據(jù)色譜保留行為來驗(yàn)證所推測(cè)結(jié)果的正確性. 采用此策略, 結(jié)合對(duì)十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MS 裂解規(guī)律的探討[61], 已經(jīng)成功鑒別出他霉素(kitasamycin)[62]、乙酰他霉素(acetylkitasamycin)[63]、*(meleumycin)[64]及國產(chǎn)一類新藥可利霉素(kelimycin)[65] (利用基因工程技術(shù)將碳霉素4″-異戊酰轉(zhuǎn)移酶(4"-O-acyltransferase)基因克隆到*產(chǎn)生菌中, 在微生物體向?；?(spiramycin, SPM) 得到的以4″- 異戊酰*(4"-isovalerylspiramycin, ISV-SPM)為主組分的十六元環(huán)多組分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)中的諸組分結(jié)構(gòu). 利用氨基糖苷類抗生素的MS 裂解規(guī)律[66], 對(duì)*[36]、阿司米星[37]、*[38]、西索米星[39]等多個(gè)氨基糖苷類抗生素中的雜質(zhì)及國產(chǎn)一類新藥依替米星中的諸雜質(zhì)進(jìn)行了較好的歸屬(未發(fā)表資料).對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì), 首先根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn), 再通過一級(jí)質(zhì)譜獲取分子量信息, 二級(jí)質(zhì)譜獲取碎片峰信息, 并利用UV 特征和色譜保留行為來驗(yàn)證所推測(cè)的結(jié)果, 必要時(shí)可通過NMR 對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證. 我們已經(jīng)對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的MS裂解規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)[67], 并利用此策略成功地對(duì)*[68]、*二鈉等*中的主要降解雜質(zhì)進(jìn)行了鑒別. 該策略在對(duì)法羅培南[69]、*[31]、*[70]、蒜氨酸[71]、*[72]等主要降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定中也得以驗(yàn)證.對(duì)于MS 裂解規(guī)律尚不十分明確的藥物, 則主要依據(jù)其合成工藝, 推測(cè)合成中可能出現(xiàn)的各類副產(chǎn)物, 并通過反合成的方法合成這些雜質(zhì), 再利用LC/MS 的質(zhì)譜和色譜保留值信息確定產(chǎn)品中是否含有該雜質(zhì). 采用此策略, 我們已成功地對(duì)*和多種喹諾酮藥物包括國產(chǎn)一類新藥安妥沙星中的雜質(zhì)進(jìn)行了歸屬.結(jié)合國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目中“創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)”等國家項(xiàng)目的實(shí)施, 中檢所正在匯同有關(guān)單位進(jìn)一步豐富各類藥物的MS 裂解數(shù)據(jù)庫,并在此基礎(chǔ)上研究同系物藥品雜質(zhì)的裂解規(guī)律, 進(jìn)而形成更完善的雜質(zhì)鑒別策略.

3.3 微量組分的活性評(píng)價(jià)

在實(shí)現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制”的三個(gè)必需關(guān)鍵技術(shù)中,對(duì)微量雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)是薄弱的環(huán)節(jié). 按ICH的規(guī)定[1], 當(dāng)化學(xué)原料藥中的雜質(zhì)含量大于0.15%時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)其限度的合理性進(jìn)行評(píng)估(qualification). 當(dāng)缺乏足夠的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí), 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性相關(guān)(QSPR/QSAR)分析方法可以用來初步評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)化合物的危險(xiǎn)性. 國內(nèi)的結(jié)構(gòu)-毒性的關(guān)系研究主要集中在對(duì)環(huán)境污染物的研究. 如應(yīng)用電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)(electrotopological state indices, E-state indices)預(yù)測(cè)有機(jī)污染物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)性質(zhì)[73]; 采用原子類型電拓?fù)渲笖?shù)(ETSIAT)為結(jié)構(gòu)描述子, 研究脂肪醇毒性的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)[74]; 應(yīng)用理論線性溶劑化能關(guān)系(TLSER)模型探討35 種有機(jī)磷酸酯類(OP)化合物的結(jié)構(gòu)及其對(duì)家蠅急性毒性的關(guān)系[75], 應(yīng)用基因表達(dá)式編程探討88 種醛類化合物分子結(jié)構(gòu)與大鼠急性毒性的定量構(gòu)效關(guān)系[76]; 周魯?shù)葘?duì)*類抗生素[77]、喹諾酮類藥物[78]的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系(QSPR)進(jìn)行了探討; 這些研究方法對(duì)探討微量雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)具有重要的借鑒作用. 甘慧等綜述了幾類代表性化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的情況,包括苯醌亞胺、噻吩環(huán)、氮翁離子、環(huán)氧化物、硫脲等, 試圖從代謝角度揭示藥物分子結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間的關(guān)系[79]; 林葉新等對(duì)苯甲酸等14 種食品防腐劑及叔丁基對(duì)苯二酚等6 種食品抗氧化劑的大鼠急性經(jīng)口毒性[Log(LD50)]與其化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行了探討[80];提示對(duì)藥品中雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)已經(jīng)引起關(guān)注.但如何將對(duì)雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)與雜質(zhì)的質(zhì)控限度

相關(guān)聯(lián)-危險(xiǎn)度評(píng)估的研究尚較少見. 毒理學(xué)關(guān)注閾值(threshold of toxicological concern, TTC)原則作為一項(xiàng)新的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)原則, 已相繼被多個(gè)組織認(rèn)可和采納,并成功應(yīng)用于評(píng)價(jià)食物中低水平暴露的化學(xué)物質(zhì)和調(diào)味料等物質(zhì)的毒理學(xué)安全性[81]. 應(yīng)用TTC 決策樹評(píng)估藥物雜質(zhì)組分的危險(xiǎn)度, 有望幫助制定出更合理的雜質(zhì)質(zhì)控限度.近年來, 斑馬魚作為一種新的優(yōu)秀模式動(dòng)物已受到愈來愈多的關(guān)注, 已被廣泛地用于胚胎發(fā)育學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的研究. 利用斑馬魚進(jìn)行藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)具有*的*性[82~84]; 不僅可以進(jìn)行藥物急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性的研究, 還可以評(píng)估藥品的靶器官毒性及毒性機(jī)制[85, 86]. 目前, 中檢所正在與中國醫(yī)學(xué)*醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合作, 利用斑馬魚的胚胎毒性模型, 通過與藥物活性成分毒性的比較, 評(píng)價(jià)藥物雜質(zhì)組分的危害性, 并已取得進(jìn)展.

4 需要進(jìn)一步關(guān)注的問題

實(shí)施雜質(zhì)譜控制的基本策略匯總于圖3. 在藥品國家標(biāo)準(zhǔn)中按“雜質(zhì)譜控制”的理念對(duì)藥品中的雜質(zhì)進(jìn)行控制是雜質(zhì)控制的終目標(biāo), 而對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的推斷則是雜質(zhì)研究/控制過程中的核心環(huán)節(jié). 每年上發(fā)表有大量的與藥品雜質(zhì)相關(guān)的文獻(xiàn), 但由于文獻(xiàn)中采用的雜質(zhì)分析系統(tǒng)通常與藥品標(biāo)準(zhǔn)中的色譜系統(tǒng)不同, 且一般無法得到相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品,故無法直接利用文獻(xiàn)結(jié)果歸屬藥品標(biāo)準(zhǔn)方法中分析到的雜質(zhì)結(jié)構(gòu). 我們正在利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法, 希望

圖3 實(shí)施雜質(zhì)譜控制的基本策略

借助于雜質(zhì)的UV 光譜及MS 裂解譜, 利用色譜相關(guān)光譜/質(zhì)譜裂解譜技術(shù), 解決不同色譜系統(tǒng)中雜質(zhì)的相互識(shí)別/追蹤問題[51, 87, 88]; 并正在進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)照品的數(shù)字化研究, 將雜質(zhì)對(duì)照品的定性信息(色譜保留值參數(shù)、UV、MS 和NMR 參數(shù))和定量信息(雜質(zhì)校正因子(normalization factor))形成數(shù)據(jù)庫, 逐步建立起國家藥品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字化雜質(zhì)對(duì)照品庫, 這將加速在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中實(shí)施“雜質(zhì)譜控制”的步伐, 提高國內(nèi)新藥研發(fā)、仿制的水平.

涉及地區(qū)：廣東省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、浙江省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、福建省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、海南省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、云南省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、廣西省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、貴州省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、新疆省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、四川省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、重慶市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、西藏省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、湖南省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、江西省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、湖北省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、上海市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、北京市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、天津市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、安徽省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、江蘇省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、甘肅省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、寧夏省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、內(nèi)蒙古省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、黑龍江省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、吉林省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、遼寧省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、山東省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、陜西省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、山西省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、河南省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、河北省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析

安徽?。?/span>  合肥市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 毫州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 蕪湖市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 馬鞍山市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 池州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 黃山市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 滁州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 安慶市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 淮南市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 淮北市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 蚌埠市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 巢湖市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 宿州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 宣城市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 六安市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、   阜陽市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 銅陵市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 明光市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 天長市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 寧國市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 界首市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、 桐城市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析、

安徽省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)