廣東省藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)

蛋白質(zhì)組學(xué)的研究對(duì)象是一個(gè)在時(shí)間和空間上動(dòng)態(tài)變化的整體，具有的復(fù)雜性。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)研究的深入和發(fā)展，尤其是差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究的進(jìn)展，大量功能蛋白質(zhì)和潛在疾病蛋白質(zhì)標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并被鑒定，如何進(jìn)一步探測(cè)這些蛋白質(zhì)的表達(dá)豐度，以闡明其功能和在疾病研究中的意義，已變得越來(lái)越重要。僅僅依賴蛋白質(zhì)大規(guī)模分離、鑒定的技術(shù)路線(雙向凝膠電泳技術(shù)分離蛋白質(zhì)，質(zhì)譜技術(shù)鑒定蛋白質(zhì)) 已經(jīng)不能滿足這些研究的需求，迫切需要更高靈敏度和更高選擇性的研究方法。而質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(multiple reaction monitoring, MRM)技術(shù)作為一種高特異性、高靈敏度的質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲取方式，在進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)更具針對(duì)性的研究中發(fā)揮了重要作用[1]，逐步受到更多的研究者們關(guān)注。

1. MRM 技術(shù)的原理

M R M 技術(shù)是基于已知信息或假定信息設(shè)定質(zhì)譜檢測(cè)規(guī)則，對(duì)符合規(guī)則的離子進(jìn)行信號(hào)記錄，去

除大量不符合規(guī)則離子信號(hào)的干擾，從而得到質(zhì)譜信息的一種數(shù)據(jù)獲取方式。具體地說(shuō)，即是根據(jù)多肽母離子質(zhì)量數(shù)和碎片離子質(zhì)量數(shù)，選擇母離子- 子離子對(duì)，允許符合設(shè)定的母離子進(jìn)入碰撞室，碰撞完成后，只記錄設(shè)定子離子信號(hào)。通過(guò)母離子和子離子的兩次選擇，去除干擾離子，降低化學(xué)背景，提高靈敏度[2]。在分析化學(xué)領(lǐng)域，這種質(zhì)譜掃描模式已成熟地用于復(fù)雜體系中小分子化合物的分析，如環(huán)境分析、毒物分析、藥物代謝物分析等[3,4]。而近年來(lái)MRM 技術(shù)與多種質(zhì)譜掃描模式的靈活結(jié)合，例如MIDAS(MRM-initiated detection and sequencing，是基于M R M 獲取的信號(hào)結(jié)果，對(duì)達(dá)到設(shè)定信號(hào)閾值的多肽再進(jìn)行高分辨產(chǎn)物離子掃描，從而對(duì)目標(biāo)肽段進(jìn)行高靈敏度鑒定的方法)，使復(fù)雜目標(biāo)物的定性結(jié)果更為可靠，拓寬了其在蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

2. MRM 技術(shù)的特點(diǎn)

靈敏度高：MRM 技術(shù)通過(guò)兩級(jí)離子選擇，排除了大量干擾離子，使質(zhì)譜的化學(xué)背景大大降低。目

標(biāo)檢測(cè)物的信噪比顯著提高，能夠完成其他質(zhì)譜掃描方式所*的高靈敏度檢測(cè)。重現(xiàn)性好：質(zhì)譜信號(hào)重現(xiàn)性差在一定程度上是因?yàn)閺?fù)雜生物樣本基體和共流出組分對(duì)待測(cè)分子離子化、質(zhì)譜信號(hào)的抑制及源內(nèi)碰撞碎裂過(guò)程的影響導(dǎo)致。而在M R M 技術(shù)質(zhì)譜信號(hào)采集中，后兩者的影響被大大降低，因此重現(xiàn)性也相應(yīng)提高。準(zhǔn)確度高：利用M R M 技術(shù)特異性，對(duì)符合設(shè)定的多肽進(jìn)行檢測(cè)，并且進(jìn)一步進(jìn)行增強(qiáng)產(chǎn)物掃描分析，得到高分辨的串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)碎片數(shù)據(jù)，使分析過(guò)程中的定性結(jié)果假陽(yáng)性率大大降低。該技術(shù)與中性丟失相比，后者易檢測(cè)到一些產(chǎn)生相似質(zhì)量丟失的假陽(yáng)性肽，而一些不易產(chǎn)生中性丟失的目標(biāo)肽也有可能沒(méi)被檢測(cè)。而M R M 技術(shù)則尋找產(chǎn)生特異碎片的特異母離子，鑒定準(zhǔn)確度高于全掃描和中性丟失質(zhì)譜掃描模式。通量高：使用目前進(jìn)的質(zhì)譜系統(tǒng)，MRM 技術(shù)每個(gè)工作循環(huán)能處理多達(dá)300 對(duì)母離子- 子離子，這種特點(diǎn)為研究多種蛋白質(zhì)的多種修飾和豐度變化提供了機(jī)會(huì)，更能滿足蛋白質(zhì)組學(xué)的研究需求。

3. MRM 技術(shù)在生物標(biāo)志物檢測(cè)中的應(yīng)用運(yùn)用蛋白組學(xué)的方法進(jìn)行生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)是目前蛋白質(zhì)組研究的熱點(diǎn)。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，采用二維凝膠電泳或鳥(niǎo)法(shotgun)技術(shù)尋找上調(diào)或下調(diào)蛋白質(zhì)以發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的研究策略已得到很大的豐富和完善。目前，標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)- 驗(yàn)證- 臨床確證的研究模式已得到研究者們的廣泛認(rèn)可[5,6]。即在發(fā)現(xiàn)階段從疾病組織中尋找與正常組織有差異的蛋白質(zhì)，到驗(yàn)證階段使用M R M 技術(shù)于組織周邊體液或血漿中檢測(cè)該差異蛋白質(zhì)，利用子離子譜進(jìn)行定性，后用M R M 技術(shù)和同位素稀釋或質(zhì)量標(biāo)簽標(biāo)記(mTRAQ)的方法對(duì)篩選出來(lái)的標(biāo)記物定量，進(jìn)行臨床確證。這種研究模式使體液中生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證更為有效、科學(xué)和合理。MRM 技術(shù)與金標(biāo)準(zhǔn)ELISA 相比，周期更短、成本更低，更重要的是能進(jìn)行與同一疾病相關(guān)的多個(gè)標(biāo)記物同時(shí)測(cè)定且不需制備其相應(yīng)的抗體，具有*的應(yīng)用*性。M R M 技術(shù)在驗(yàn)證和確證階段都有極其重要的應(yīng)用，充分體現(xiàn)了該技術(shù)在生物標(biāo)志物檢測(cè)領(lǐng)域的價(jià)值。例如，在Whiteaker 等[7]的研究中，以小鼠為模型研究乳腺癌的生物標(biāo)志物；用液相色譜串連質(zhì)譜(LC-MS/MS)對(duì)腫瘤和正常乳房組織的蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，篩查出700 個(gè)以上差異蛋白質(zhì)；再聯(lián)合抗體和MRM 技術(shù)后鑒定了fubulin-2 作為血漿中的生物標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了M R M 技術(shù)驗(yàn)證生物標(biāo)志物的方法，在發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物研究中的可行性。Kuhn 等研究[8]表明，MRM 技術(shù)與同位素標(biāo)記相結(jié)合進(jìn)行定量分析，可以節(jié)省分析時(shí)間，并且能得到與抗體和免疫分析等經(jīng)典驗(yàn)證方法具良好相關(guān)性的檢測(cè)結(jié)果。他們采用同位素標(biāo)記合成肽段和MRM 技術(shù)相結(jié)合，檢測(cè)來(lái)自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血漿樣本中診斷標(biāo)記物C- 反應(yīng)蛋白的濃度，并對(duì)方法的回收率、線性等進(jìn)行了考察，結(jié)果能達(dá)到高達(dá)66%的回收率和3 個(gè)數(shù)量級(jí)以上的線性范圍。

4. MRM 技術(shù)在蛋白質(zhì)翻譯后修飾研究中的應(yīng)用蛋白質(zhì)翻譯后修飾在許多生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)過(guò)程中起到非常重要的作用。蛋白質(zhì)翻譯后修飾過(guò)程的闡明，有利于人們更深刻地理解生命體的生理和病理過(guò)程。以蛋白質(zhì)磷酸化修飾為例，MRM 技術(shù)在翻譯后修飾的研究領(lǐng)域中顯示了其*的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。例如，磷酸化蛋白質(zhì)被酶切后，磷酸化多肽的信號(hào)淹沒(méi)在大量非磷酸化多肽的信號(hào)中，需要進(jìn)行磷酸化多肽的富集來(lái)提高分析靈敏度，改善分析效果，但即便如此仍難以獲得滿意的分析結(jié)果，靈敏度低遺漏大量信息。而以下幾個(gè)實(shí)例則充分展現(xiàn)了MRM技術(shù)在蛋白質(zhì)磷酸化分析中的優(yōu)勢(shì)。

Unwin 等[9]采用MIDAS 模式在對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化修飾研究所得到的結(jié)果中，既使對(duì)于500 fmol 蛋白

質(zhì)混合物中僅有20 fmol磷酸化蛋白質(zhì)這樣信號(hào)被高度抑制的情況，也能夠得到磷酸化多肽的檢出，比用母離子檢測(cè)動(dòng)態(tài)范圍提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)。Wolf-Yalin等[10]在用IDA(information dependant

acquisition；選擇一級(jí)質(zhì)譜信號(hào)中豐度的三個(gè)離子進(jìn)行子離子掃描的一種質(zhì)譜信號(hào)采集方式)-MRM方法定量分析蛋白質(zhì)磷酸化介導(dǎo)的信號(hào)通路過(guò)程中，比較了I D A 信號(hào)采集模式和M R M 信號(hào)采集模式對(duì)酶切多肽混合物四次分析得到的肽段鑒定重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，前者的重復(fù)性僅為34%，而后者高達(dá)88%。重復(fù)性的提高體現(xiàn)了M R M 技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，更有利于對(duì)磷酸化修飾的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)和構(gòu)建其相互作用網(wǎng)絡(luò)。Ahmed 等[11]同樣采用MRM 的方法，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外生物標(biāo)志物的多種修飾進(jìn)行研究，定量了16 個(gè)生物標(biāo)志物，并對(duì)這些細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)修飾的功能作了初步闡釋。

5. MRM 技術(shù)在定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的應(yīng)用復(fù)雜組分共流出物的干擾和寬達(dá)9 個(gè)數(shù)量級(jí)以上的動(dòng)態(tài)范圍，一直是影響血清或血漿等生物體液中蛋白質(zhì)、多肽準(zhǔn)確定量的關(guān)鍵因素。盡管研究者們也嘗試采用多種方法，包括盡可能充分的色譜分離，去除高豐度蛋白質(zhì)等，但質(zhì)譜對(duì)低豐度蛋白質(zhì)

的檢測(cè)靈敏度和精密度仍不能滿足分析的要求。M R M 技術(shù)在定量蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用上展現(xiàn)了其方法

的優(yōu)點(diǎn)。首先，在一定程度上提高了測(cè)定的動(dòng)態(tài)范圍，其原因一方面是因?yàn)閷?duì)離子的選擇檢出，降低了復(fù)雜組分的背景信號(hào)，增強(qiáng)了一些低豐度蛋白質(zhì)的檢測(cè)靈敏度；另一方面通過(guò)對(duì)高豐度、低豐度蛋白質(zhì)M R M 離子對(duì)的選擇來(lái)均衡兩者的響應(yīng)信號(hào)差異。例如，對(duì)高豐度蛋白質(zhì)，選擇響應(yīng)豐度較低的母離子- 子離子對(duì)；對(duì)低豐度蛋白質(zhì)，選擇響應(yīng)程度較高的母離子- 子離子對(duì)，從而均衡高、低豐度的信號(hào)差異。其次，減少了復(fù)雜組分共流出物的干擾，增強(qiáng)了檢測(cè)的特異性。此外，MRM 技術(shù)高通量的特點(diǎn)，也為多種蛋白質(zhì)的同時(shí)定量提供了條件。M R M 技術(shù)通過(guò)與同位素稀釋法或m T R A Q 技術(shù)結(jié)合，對(duì)已知量加入的內(nèi)標(biāo)肽段和樣本中的真實(shí)肽段分別進(jìn)行標(biāo)記，選擇不同母- 子離子對(duì)獲得不同的色譜檢出信號(hào)，比較兩者信號(hào)，從而產(chǎn)生定量結(jié)果[12,13]。

Anderson 等[14]用MRM 技術(shù)定量分析了人體血漿中53 種高、中豐度蛋白質(zhì)。其中47 個(gè)數(shù)據(jù)同批變異系數(shù)為2%～22%，顯示了定量的良好精密度。分析結(jié)果的動(dòng)態(tài)范圍達(dá)到4.5 個(gè)數(shù)量級(jí)。Lin 等[15]用M R M 定量測(cè)定了人體血漿中中等豐度蛋白質(zhì)的實(shí)際濃度。測(cè)定結(jié)果表明其濃度范圍達(dá)到了3～700 nmol/L。12 次反復(fù)測(cè)量變異系數(shù)(CV)值小于25%。對(duì)于血漿中的低豐度蛋白質(zhì)，Keshishian 等[16]也采用MRM 和同位素稀釋的方法進(jìn)行了定量分析。在未進(jìn)行蛋白質(zhì)或多肽親和富集的條件下，去除血漿6 種高豐度蛋白質(zhì)后，低豐度蛋白質(zhì)的檢測(cè)限在1～10 mg/L，CV值在3%～15%，與質(zhì)譜直接檢測(cè)血漿蛋白的方法相比，分析性能改善了1000 倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了這種MRM 技術(shù)進(jìn)行定量的高精密度，以及用于分析復(fù)雜樣本的高動(dòng)態(tài)范圍。

6. MRM 技術(shù)在蛋白質(zhì)與RNA 相互作用研究中的應(yīng)用蛋白質(zhì)- R N A 復(fù)合物在調(diào)控真核細(xì)胞的基因表達(dá)上具有重要意義?；贛 S 的方法研究蛋白質(zhì)與R N A 的相互作用多有報(bào)道，而采用M R M 與其他技術(shù)相結(jié)合的方法，能更深入地研究蛋白質(zhì)與RNA 作用的結(jié)構(gòu)域，得到更豐富的相互作用結(jié)構(gòu)信息。其原理是：通過(guò)母離子掃描的模式，獲得含有磷酸碎片的所有多肽離子的準(zhǔn)確分子量和電荷數(shù)。設(shè)計(jì)MRM 離子對(duì)，母離子掃描獲得的信號(hào)離子作為母離子，子離子設(shè)定為堿基序列AUGC ，在MRM 的檢測(cè)域值達(dá)到設(shè)定值后，進(jìn)行高分辨增強(qiáng)子離子掃描, 終獲取蛋白質(zhì)序列信息和與其作用的R N A 序列信息。Lenz 等[17]采用此方法，研究了U1SnRNP 和1515K-61K-U4atacSnRN 與RNA 的相互作用信息，分別用*和R N A 酶T 1、A 對(duì)蛋白質(zhì)和R N A 進(jìn)行酶切，得到相互作用的短肽段和RNA 的短序列，在負(fù)離子模式進(jìn)行母離子掃描，依據(jù)獲得的結(jié)果設(shè)計(jì)MRM 母- 子離子對(duì)，在正離子模式進(jìn)行MRM-子離子增強(qiáng)掃描，后得到了相互作用結(jié)構(gòu)域等更為詳細(xì)的信息。

7. 展望M R M 技術(shù)是基于蛋白質(zhì)或多肽的已知信息或假定信息進(jìn)行質(zhì)譜信號(hào)采集，有針對(duì)性地獲取數(shù)據(jù)的方式。通過(guò)與其他質(zhì)譜掃描技術(shù)的聯(lián)合使用，能在蛋白質(zhì)組研究中充分展現(xiàn)其高靈敏度、高準(zhǔn)確性、高重復(fù)性、高通量的應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，通過(guò)對(duì)M R M 技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化，例如優(yōu)化M R M 母－子離子的選擇條件，從已有的蛋白質(zhì)譜中人工獲取或利用軟件計(jì)算母- 子離子；優(yōu)化每次運(yùn)行MRM 離子對(duì)的數(shù)目，改善色譜峰形，或者通過(guò)設(shè)立不同時(shí)間段檢測(cè)離子對(duì)，增加分析通量；聯(lián)合其他多種質(zhì)譜掃描技術(shù)，將使M R M 技術(shù)擁有更好的應(yīng)用前景，更有效地滿足蛋白質(zhì)組學(xué)的分析需求。

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