在實(shí)現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制"的三個(gè)必需關(guān)鍵技術(shù)中,對(duì)微量雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)是較薄弱的環(huán)節(jié). 按ICH的規(guī)定[1], 當(dāng)化學(xué)原料藥中的雜質(zhì)含量大于0.15%時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)其限度的合理性進(jìn)行評(píng)估（qualification）. 當(dāng)缺乏足夠的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí), 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性相關(guān)（QSPR/QSAR）分析方法可以用來初步評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)化合物的危險(xiǎn)性
廣州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)
廣州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)
在實(shí)現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制”的三個(gè)必需關(guān)鍵技術(shù)中,對(duì)微量雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)是薄弱的環(huán)節(jié). 按ICH的規(guī)定[1], 當(dāng)化學(xué)原料藥中的雜質(zhì)含量大于0.15%時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)其限度的合理性進(jìn)行評(píng)估(qualification). 當(dāng)缺乏足夠的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí), 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性相關(guān)(QSPR/QSAR)分析方法可以用來初步評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)化合物的危險(xiǎn)性. 國(guó)內(nèi)的結(jié)構(gòu)-毒性的關(guān)系研究主要集中在對(duì)環(huán)境污染物的研究. 如應(yīng)用電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)(electrotopological state indices, E-state indices)預(yù)測(cè)有機(jī)污染物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)性質(zhì)[73]; 采用原子類型電拓?fù)渲笖?shù)(ETSIAT)為結(jié)構(gòu)描述子, 研究脂肪醇毒性的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)[74]; 應(yīng)用理論線性溶劑化能關(guān)系(TLSER)模型探討35 種有機(jī)磷酸酯類(OP)化合物的結(jié)構(gòu)及其對(duì)家蠅急性毒性的關(guān)系[75], 應(yīng)用基因表達(dá)式編程探討88 種醛類化合物分子結(jié)構(gòu)與大鼠急性毒性的定量構(gòu)效關(guān)系[76]; 周魯?shù)葘?duì)*類抗生素[77]、喹諾酮類藥物[78]的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系(QSPR)進(jìn)行了探討; 這些研究方法對(duì)探討微量雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)具有重要的借鑒作用. 甘慧等綜述了幾類代表性化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的情況,包括苯醌亞胺、噻吩環(huán)、氮翁離子、環(huán)氧化物、硫脲等, 試圖從代謝角度揭示藥物分子結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間的關(guān)系[79]; 林葉新等對(duì)苯甲酸等14 種食品防腐劑及叔丁基對(duì)苯二酚等6 種食品抗氧化劑的大鼠急性經(jīng)口毒性[Log(LD50)]與其化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行了探討[80];提示對(duì)藥品中雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)已經(jīng)引起關(guān)注.但如何將對(duì)雜質(zhì)組分的毒性評(píng)價(jià)與雜質(zhì)的質(zhì)控限度
相關(guān)聯(lián)-危險(xiǎn)度評(píng)估的研究尚較少見. 毒理學(xué)關(guān)注閾值(threshold of toxicological concern, TTC)原則作為一項(xiàng)新的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)原則, 已相繼被多個(gè)組織認(rèn)可和采納,并成功應(yīng)用于評(píng)價(jià)食物中低水平暴露的化學(xué)物質(zhì)和調(diào)味料等物質(zhì)的毒理學(xué)安全性[81]. 應(yīng)用TTC 決策樹評(píng)估藥物雜質(zhì)組分的危險(xiǎn)度, 有望幫助制定出更合理的雜質(zhì)質(zhì)控限度.近年來, 斑馬魚作為一種新的優(yōu)秀模式動(dòng)物已受到愈來愈多的關(guān)注, 已被廣泛地用于胚胎發(fā)育學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的研究. 利用斑馬魚進(jìn)行藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)具有*的*性[82~84]; 不僅可以進(jìn)行藥物急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性的研究, 還可以評(píng)估藥品的靶器官毒性及毒性機(jī)制[85, 86]. 目前, 中檢所正在與中國(guó)醫(yī)學(xué)*醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合作, 利用斑馬魚的胚胎毒性模型, 通過與藥物活性成分毒性的比較, 評(píng)價(jià)藥物雜質(zhì)組分的危害性, 并已取得進(jìn)展.
儀器名稱及型號(hào)：超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振譜儀
廣州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)
德國(guó) Bruker DRX-400
溶劑：CDCl3
碳原子 序號(hào) | 化學(xué)位移d(ppm) | 多重性 | 碳原 子數(shù) | 備注 |
樟腦樣品 批號(hào) Yz1408019 | 樟腦標(biāo)準(zhǔn)品 批號(hào) 110747-201008 |
A | 9.3 | 9.3 | q | 1 | 10位CH3 |
B | 19.2 | 19.2 | q | 1 | 9位CH3 |
C | 19.8 | 19.8 | q | 1 | 8位CH3 |
D | 27.1 | 27.1 | t | 1 | 5位CH2 |
E | 29.9 | 29.9 | t | 1 | 6位CH2 |
F | 43.1 | 43.1 | d | 1 | 4位CH |
G | 43.3 | 43.3 | t | 1 | 3位CH2 |
H | 46.8 | 46.8 | s | 1 | 1位C |
I | 57.7 | 57.7 | s | 1 | 7位C |
J | 219.8 | 219.8 | s | 1 | 2位C=O |
附表3
核磁共振譜數(shù)據(jù)及解析
儀器名稱及型號(hào)：超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振波譜儀
德國(guó) Bruker DRX-400
樣品名稱：樟腦樣品（批號(hào)為：Yz1408019）
溶劑：CDCl3
序號(hào) | dC | 碳原子數(shù) | DEPT碳型 | dH | COSY相關(guān)峰 | HMBC相關(guān)峰 碳與氫 |
1 | 46.8 | 1 | C | | | H3, H5, H6, H8, H9, H10 |
2 | 219.8 | 1 | C=O | | | H4, H10 |
3 | 43.3 | 1 | CH2 | 1.85(1H, d, 18) 2.36(1H, dt, 18, 4) | H3 H3, H4 | H5 |
4 | 43.1 | 1 | CH | 2.09(1H, dd, 4) | H3, H5 | H3,H5, H6, H8, H9 |
5 | 27.1 | 1 | CH2 | 1.35(1H, m, 8.8, 3.2) 1.95(1H, m, 4) | H5, H6 H4, H5, H6 | H3, H6 |
6 | 29.9 | 1 | CH2 | 1.39(1H, dd, 9.2,4.4) 1.68(1H, dd, 13.2, 3.6) | H5, H6 H5, H6 | H4, H5, H10 |
7 | 57.7 | 1 | C | | | H4, H6 H8, H9, H10 |
8 | 19.8 | 1 | CH3 | | H9 | H9 |
9 | 19.2 | 1 | CH3 | | H8 | H8 |
10 | 9.3 | 1 | CH3 | | | |
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