白介素12(Interleukin- 12  IL- 12)是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的關(guān)鍵分子，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎癥細(xì)胞因子 。由美國(guó)的Kobayashi等發(fā)現(xiàn)，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)外周血細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生γ－干擾素 。近年來(lái)，IL- 12基因多態(tài)性被認(rèn)為是促成多種惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如宮頸癌、 鼻咽癌、肝癌、大腸癌等。

IL- 12由p35和p40兩個(gè)亞基連接的組成的異二聚體蛋白 。IL- 12與其受體IL- 12R結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，IL- 12R主要存在于T細(xì)胞與NK細(xì)胞表面，  由β1、 β2鏈組成：  IL- 12Rβ 1為IL- 12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需；  IL- 12Rβ2與IL- 12結(jié)合力強(qiáng)，決定對(duì)IL- 12的反應(yīng)性，與β1鏈結(jié)合時(shí)可提高受體親和力 。兩條鏈同時(shí)參與信  號(hào)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。

IL- 12通過(guò)NK細(xì)胞及細(xì)胞來(lái)發(fā)揮免疫作用：

IL- 12是激活NK細(xì)胞效應(yīng)的細(xì)胞因子,在機(jī)體感染早期，一方面IL- 12直接作用于NK細(xì)胞、T細(xì)胞上的IL- 12Rβ受體，通過(guò)激活激酶JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子STAT4的信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)刺激NK細(xì)胞的增值、活化，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN-γ ，使NK細(xì)胞毒性增強(qiáng)，抑制早期病毒復(fù)制 。另一方面，IL- 12可以 促Th0細(xì)胞向Th1方向分化成熟,誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，增強(qiáng) Th1型細(xì)胞因子應(yīng)答及引起細(xì)胞免疫 。同時(shí)，Th1細(xì)胞通過(guò)CD40/CD40L途徑誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞 (APC)  分泌IL- 12，形成高效的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)增強(qiáng)Th1的應(yīng)答，使得T淋巴細(xì)胞被激活，從而病情發(fā)展得以控制 。而隨著炎癥刺激時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，IL- 12通過(guò)對(duì)STAT信號(hào)通路的3個(gè)微小RNA (miR132、miR212和miR200a)  的上調(diào)表達(dá)，特異性的使得其通路負(fù)調(diào)控表達(dá)使JAK/STAT4信號(hào)通路受阻，負(fù)反饋使得IL- 12減少，產(chǎn)生IFN-γ減少，從而誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡。

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的核心，隨著腫瘤生長(zhǎng)并變得缺氧，腫瘤細(xì)胞分泌大量的促血管生成生長(zhǎng)因子，  同時(shí)沒(méi)有有效的抗血管生成因子，從而引起血管不受控制的生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 。在多種臨床前抗腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，證明IL- 12不僅增強(qiáng)宿主免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，更令人驚訝的是，抑制了腫瘤內(nèi)新生血管的發(fā)展 。IL- 12在腫瘤微環(huán)境中除延遲腫瘤生長(zhǎng)外，還引起了脈管系統(tǒng)的深刻形態(tài)學(xué)變化，抑制腫瘤血管上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3 (VEGFR3)  。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)IL- 12通過(guò)刺激T細(xì)胞免疫產(chǎn)生的IFN-γ以?xún)煞N方式抑制VEGFR3的表達(dá)：直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和作用于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞間接改變內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR3表達(dá)。

基于這種能力，表明IL- 12在抗腫瘤治療中有巨大的潛能，對(duì)IL- 12治療腫瘤的研究熱度從未停止過(guò) 。在臨床前研究和動(dòng)物模型中IL- 12治療癌癥的效果令人鼓舞，但其毒副作用阻礙了臨床應(yīng)用發(fā)展 。上世紀(jì)90年代，旨在確定對(duì)IL- 12治療最易感的腫瘤、最大耐受劑量的以及最佳治療方案 。結(jié)果表明IL- 12其治療指數(shù)非常狹窄并且有嚴(yán)重的毒副反應(yīng) 。用初始安全劑量的IL- 12可以后顯著抑制腫瘤細(xì)胞，但隨著時(shí)間以及劑量的增多，導(dǎo)致血液中IL- 12誘導(dǎo)的    IFN-γ濃度的適應(yīng)性的逐漸下降，出現(xiàn)全身性類(lèi)流感樣癥狀，并且出現(xiàn)難以控制的骨髓、肝臟毒性 ?？紤]到IL- 12的高毒性，近年來(lái)修訂其使用策略 。

通常 IL- 12的療法可以分為三類(lèi)：   

(1)  活性非特異性免疫治療，旨在激活主要抗原反應(yīng)的先天機(jī)制，例如單獨(dú)使用IL- 12或與化療聯(lián)合應(yīng)用或單克隆抗體；

(2)  主要針對(duì)刺激適應(yīng)性抗腫瘤反應(yīng)的活性特異性“疫苗"方法，例如，使用IL- 12作為腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原衍生肽的佐劑；   

(3)  基因治療，包括細(xì)胞過(guò)濾 治療 。現(xiàn)大多數(shù)臨床試驗(yàn)僅限于IL- 12在瘤內(nèi)、局部治療，這種做法不僅是避免毒性作用，更是誘導(dǎo)特異性抗腫瘤機(jī)制。

鑒于上述臨床研究的樂(lè)觀(guān)結(jié)果，在改進(jìn)的臨床前試驗(yàn)IL- 12的腫瘤免疫治療可以在癌癥患者中產(chǎn)生有意義的治療效果。