江南大學(xué)文章解析鈉尿肽受體
鈉尿肽藥物已成為急性失代償性心力衰竭階段治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn), 因此, 研究鈉尿肽受體的結(jié)構(gòu)、活性、信號(hào)通路及調(diào)控, 探析鈉尿肽受體與鈉尿肽功效之間的具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。來(lái)自江南大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的研究人員近期發(fā)表綜述性文章，介紹了鈉尿肽受體的類(lèi)型、結(jié)構(gòu)、活性調(diào)控及其信號(hào)通路等。
鈉尿肽是一組由心肌細(xì)胞等分泌的激素, 主要包括 ANP, BNP 和 CNP等, 它們可通過(guò)自分泌或旁分泌作用于鄰近的心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等, 與靶細(xì)胞膜上特異的鈉尿肽受體 NPR-A, NPR-B和 NPR-C結(jié)合, 啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo), 發(fā)揮其利尿、利鈉、舒張血管、降低血壓和調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡等生理功能。
鈉尿肽的生理功能都是通過(guò)與其特異性鈉尿肽受體（natriuretic peptide receptors, NPRs）的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的, 因此對(duì)NPRs的深入研究對(duì)推動(dòng)NPs藥物在醫(yī)學(xué)研究和臨床治療的應(yīng)用及新型 NPs 藥物的開(kāi)發(fā)方面有重要價(jià)值。
文章從多個(gè)方面介紹了 NPRs的類(lèi)型、結(jié)構(gòu)、活性調(diào)控及其信號(hào)通路等，其中關(guān)于其活性調(diào)控，研究人員指出NPRs 的表達(dá)和生物活性受多種因子的調(diào)節(jié), 如生長(zhǎng)因子、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)皮素、糖皮質(zhì)激素和NPs等。在3類(lèi)NPRs中, 對(duì)NPR-A基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控研究zui多. Kumar等人對(duì)人和鼠NPR-A基因的啟動(dòng)子進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):
（i）一個(gè)反向的 CCAAT盒取代了傳統(tǒng)的 TATA 盒; 生物通
（ii） 人 NPR-A 基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)位于起始密碼子上游 88 bp 處, 而鼠的則位于5′端非翻譯區(qū)的362~370 bp處;
（iii） 有多個(gè)可上調(diào)或下調(diào)其mRNA表達(dá)的元件, 3個(gè)Sp1結(jié)合位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄活性, 其中任何一個(gè)位點(diǎn)突變會(huì)使啟動(dòng)子活性降低50%, 若 3 個(gè)位點(diǎn)全部缺失將導(dǎo)致啟動(dòng)子活性下降90%; 生物通
（iV） 啟動(dòng)子中有一cGMP反應(yīng)元件（cGMP-RE）, 可通過(guò)與 cGMP 的結(jié)合下調(diào) NPR-A 基因的表達(dá), 實(shí)現(xiàn) cGMP 的負(fù)反饋調(diào)控[25];
（V） 鼠 NPR-A 基因的啟動(dòng)子包括一個(gè) TA 重復(fù), TA 的數(shù)量和 NPR-A 的表達(dá)水平呈反比。生物通
隨著對(duì)NPRs的結(jié)構(gòu)、 功能及活性調(diào)控等方面研究的深入, 有研究者試圖借助計(jì)算生物學(xué)技術(shù), 通過(guò)改造天然NPs分子設(shè)計(jì)和篩選、 安全、 穩(wěn)定的新型NPs藥物, 但由于對(duì)NPRs跨膜區(qū)域及胞內(nèi)區(qū)域晶體結(jié)構(gòu)的研究還不夠*, NPRs 與NPs 相互作用的機(jī)制尚存在爭(zhēng)議, NPs-NPRs 信號(hào)通路中也還存在人們所未知的調(diào)節(jié)因子等, 這些都為理想型 NPs 藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)帶來(lái)了障礙。
文章zui后指出，隨著對(duì) NPRs 的深入研究, 尤其是從NPRs復(fù)合物結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系, 以及信號(hào)表達(dá)調(diào)控角度去理解 NPs 在體內(nèi)的作用, 將有助于探索心血管疾病, 尤其是高血壓和心力衰竭的病理生理機(jī)制, 為臨床診療及新型NP藥物分子的研發(fā)開(kāi)辟新思路。
會(huì)員1.png)