酶cGAS可檢測(cè)細(xì)胞質(zhì)中的微生物DNA，以觸發(fā)先天性免疫反應(yīng)。cGAS還可感知細(xì)胞質(zhì)中的自身DNA，以促進(jìn)無(wú)菌性炎癥和細(xì)胞衰老。cGAS以序列無(wú)關(guān)的方式與雙鏈DNA結(jié)合，cGAS與DNA之間的多價(jià)相互作用導(dǎo)致它們的液-液相分離，并在產(chǎn)生的液滴中激活cGAS。一旦被激活，cGAS就會(huì)催化環(huán)GMP-AMP（cGAMP）的合成，cGAMP是激活STING基因的第二信使分子，從而誘導(dǎo)I型干擾素和其他免疫介質(zhì)表達(dá)。矛盾的是，很大一部分cGAS與染色質(zhì)緊密結(jié)合，特別是在有絲分裂期間的核膜破裂時(shí)。在有絲分裂過(guò)程中，cGAS的活性是如何被調(diào)控的，目前還不太清楚。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示cGAS存在于細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。在細(xì)胞核中，cGAS通過(guò)與形成核小體核心的組蛋白結(jié)合而與染色質(zhì)附著在一起；這種相互作用已被證明能抑制染色質(zhì)DNA對(duì)cGAS的激活。然而，目前還不清楚是否存在額外的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)cGAS的活性，特別是在細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換期間。特別是，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂時(shí)，核膜解體，使細(xì)胞質(zhì)cGAS與染色體混合在一起。在細(xì)胞周期的不同階段，直接測(cè)量cGAS的活性和翻譯后修飾，可能會(huì)揭開(kāi)cGAS調(diào)控的機(jī)制，從而更好地理解細(xì)胞如何防止染色質(zhì)DNA無(wú)意中激活cGAS，不然這種激活可能導(dǎo)致炎癥和自身免疫反應(yīng)。

這些作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂時(shí)，cGAS在它的無(wú)序的、帶正電荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化，該N端對(duì)DNA結(jié)合和液相分離非常重要。模擬N端高度磷酸化的突變破壞了cGAS的活性，而阻斷高度磷酸化的突變導(dǎo)致干擾素刺激基因的表達(dá)增強(qiáng)。

細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換過(guò)程中cGAS活性的調(diào)節(jié)。圖片來(lái)自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386。

這些作者還開(kāi)發(fā)了一種分裂的綠色熒光蛋白（GFP）互補(bǔ)法來(lái)檢測(cè)cGAS的寡聚化。與染色質(zhì)結(jié)合的cGAS不能寡聚化，這闡明了染色質(zhì)結(jié)合如何抑制活細(xì)胞中cGAS的活性。他們發(fā)現(xiàn)，在染色質(zhì)結(jié)合方面存在缺陷的cGAS突變體被染色質(zhì)DNA激活的方式依賴于未磷酸化的N端，這突顯了cGAS N端在感知染色質(zhì)DNA中的重要性。

出乎意料的是，cGAS N端的缺失暴露了一個(gè)隱秘的線粒體定位序列，該序列將cGAS定位到線粒體基質(zhì)，在那里，線粒體DNA激活了cGAS。這一結(jié)果解釋了為什么缺乏N端的cGAS具有組成性活性。

這些研究結(jié)果共同揭示了高度磷酸化和染色質(zhì)結(jié)合并行發(fā)揮作用，從而在有絲分裂期間抑制cGAS的活性。

由此可見(jiàn)，這項(xiàng)研究給出了直接證據(jù)表明cGAS活性在有絲分裂過(guò)程中通過(guò)兩種機(jī)制受到抑制：N端高度磷酸化和抑制cGAS寡聚化的染色質(zhì)結(jié)合。這兩種機(jī)制都會(huì)阻止cGAS發(fā)生相分離形成液滴，而在液滴中cGAS可以有效地合成cGAMP。這種自動(dòng)防故障的抑制機(jī)制使得cGAS在正常的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換過(guò)程中保持沉默，從而可能避免產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞核DNA的自身免疫反應(yīng)