癌癥的惡化與轉(zhuǎn)移（Metastasis）會(huì)受到一種名為“促轉(zhuǎn)移龕（premetastatic niche）”結(jié)構(gòu)的形成而加速發(fā)生，而后者主要由原發(fā)部位腫瘤相關(guān)因子的刺激形成。此前研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞往往會(huì)向肝臟轉(zhuǎn)移。來自意大利Humanitas研究醫(yī)院的Maria Rescigno教授等人發(fā)現(xiàn)肝臟中促轉(zhuǎn)移龕的形成依賴于結(jié)腸癌原發(fā)部位附近的細(xì)菌擴(kuò)散，而該過程是由于腸道血管屏障的損傷導(dǎo)致的。由于PV-1是指征腸道血管屏障損傷的標(biāo)志物，因此其有希望作為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)記。
在這項(xiàng)研究中，作者首先調(diào)查了結(jié)腸癌患者腸道血管屏障損傷的情況。為此，作者收集了179名未轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者以及10名健康人的腸切片樣本，并進(jìn)行了染色分析。結(jié)果顯示，PV-1的表達(dá)水平在結(jié)腸癌原發(fā)部位以及周圍健康組織中并無明顯差異。進(jìn)一步，作者將患者樣本根據(jù)其后期進(jìn)展情況分為兩組，其中100名患者沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移與惡化，另外79名患者則發(fā)生了轉(zhuǎn)移與惡化。分析結(jié)果顯示，發(fā)生轉(zhuǎn)移與惡化的患者樣本中PV-1的表達(dá)量明顯高于前者。該結(jié)果預(yù)示著PV-1可能是預(yù)測(cè)患者腸癌進(jìn)展的新型標(biāo)志物。
（圖1，PV-1是預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者肝臟轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的新型標(biāo)志物）
進(jìn)一步，作者對(duì)腸癌患者血管屏障損傷所導(dǎo)致的后果進(jìn)行了探究。16s rDNA染色結(jié)果表明。在腸道血管損傷發(fā)生后，患者肝轉(zhuǎn)移部位會(huì)有大量的細(xì)菌聚集，該結(jié)果將腸道血管組織損傷與細(xì)菌的轉(zhuǎn)移之間建立了聯(lián)系。在此基礎(chǔ)上，作者對(duì)細(xì)菌在肝臟中的定位進(jìn)行了進(jìn)一步的探究。結(jié)果表明，細(xì)菌往往更加傾向于聚集在具有高增殖能力的癌細(xì)胞組織間隙。
那么細(xì)菌的遷徙以及在肝臟中的聚集究竟對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移惡化產(chǎn)生怎樣的影響呢？對(duì)此，作者建立了自發(fā)性的小鼠腸癌模型，在APC基因缺失的情況下，小鼠會(huì)自發(fā)性地出現(xiàn)腸道腫瘤病變。之后，作者利用FITC-Dextran對(duì)小鼠的腸道完整性進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明，腫瘤發(fā)生到一定階段之后會(huì)出現(xiàn)腸道破損，這意味著細(xì)菌可能會(huì)從腸道向組織內(nèi)部擴(kuò)散。之后，作者通過細(xì)胞學(xué)等角度的分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌在肝臟部位的聚集會(huì)重塑后者的基因表達(dá)圖譜，并且刺激其分泌一系列驅(qū)化因子，這將進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞向肝臟的聚集。
（圖2，細(xì)菌聚集導(dǎo)致肝臟中促轉(zhuǎn)移壁龕的形成）
通過對(duì)細(xì)菌進(jìn)行分離培養(yǎng)以及功能學(xué)方面的分析，作者鑒定出了一類叫做E.coli C17的大腸桿菌菌株，該細(xì)菌能夠刺激腸道血管屏障的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌向宿主體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，其中代表性的就是細(xì)菌向肝臟的轉(zhuǎn)移并且刺激后者招募中性粒細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)其成熟。
（圖3，大腸桿菌C17誘導(dǎo)腸道血管屏障的損傷以及細(xì)菌向肝臟的轉(zhuǎn)移）
最后，作者建立了AOM-DSS誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性腸癌模型，并且給與小鼠抗生素處理。結(jié)果顯示，抗生素處理并不會(huì)影響原發(fā)部位的腫瘤數(shù)量，但是會(huì)顯著影響其向肝臟的轉(zhuǎn)移效率。綜上，作者揭示了腸道菌群促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移并促進(jìn)其促轉(zhuǎn)移龕形成的內(nèi)在機(jī)制，并且提供了診斷結(jié)直腸癌惡化風(fēng)險(xiǎn)的新型標(biāo)志物，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于將來結(jié)直腸癌的研究與臨床治療均有特殊的意義。
