解密蛋白質(zhì)是如何將好轉(zhuǎn)變?yōu)閴牡慕Y(jié)構(gòu)機(jī)理
，《自然-化學(xué)生物》雜志發(fā)表了中國(guó)籍生物物理學(xué)家任罡的題目為《酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）脂
蛋白間傳遞酯的結(jié)構(gòu)機(jī)理》的論文。該論文被美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁(yè)頭版頭條報(bào)
道。論文的*作者為伯克利實(shí)驗(yàn)室的張磊博士后，其在任罡博士指導(dǎo)下，通過(guò)合作方式，對(duì)
酯轉(zhuǎn)移蛋白的功能機(jī)理完成了一個(gè)完整的研究。

酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP是一種與心血管心臟疾病密切相關(guān)的蛋白。CETP可以將血液中的高密度脂蛋
白（俗稱(chēng)好）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白（俗稱(chēng)壞）的
含量。大量研究已經(jīng)證實(shí)，人體中高水平的低密度脂蛋白含量和低水平的高密度脂蛋白膽固
醇含量是心血管疾病病因的主要指數(shù)。低密度脂蛋白會(huì)將其內(nèi)部沉積在動(dòng)脈血管壁上從而形
成動(dòng)脈粥樣硬化斑，造成血管堵塞；而與之*相反的是，高密度脂蛋白可以將血管組織中的膽固
醇轉(zhuǎn)移至肝臟分解，從而清除動(dòng)脈血管壁上的硬化斑，保護(hù)血管暢通。然而，在高密度脂蛋白將膽
固醇轉(zhuǎn)移至肝臟的過(guò)程中，酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP又會(huì)將尚未運(yùn)到肝臟中的酯從高密度脂蛋
白轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白中，進(jìn)而提高了人體患心血管疾病的危險(xiǎn)性。由于CETP的缺乏與高水平的高
密度脂蛋白含量有密切關(guān)聯(lián)，因此CETP就成為當(dāng)今治療心血管疾病藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)。

迄今為止，已有數(shù)家生物制藥公司對(duì)酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP的抑制類(lèi)藥物先后進(jìn)行了大規(guī)模的臨床
藥物試驗(yàn)。其中包括世界zui大的制藥公司美國(guó)輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，*二大醫(yī)藥
公司默沙東的Anacetrapib，以及歐盟zui大的羅氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期臨
床試驗(yàn)的美國(guó)輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，已于2006年底宣告失敗，此舉造成兩百一十億美
元的股票市場(chǎng)價(jià)值的流失，八億美元的投資損失以及兩千多名員工的失業(yè)。造成輝瑞三期臨床試驗(yàn)
失敗的主要原因之一就是--CETP和各種脂蛋白之間的結(jié)合方式以及從高密度脂蛋白向低密度
脂蛋白轉(zhuǎn)移的機(jī)理沒(méi)有被確定。

為解決這一科研難題，任罡博士所主導(dǎo)的合作科研小組（成員由來(lái)自于三個(gè)國(guó)家的九所科研機(jī)
構(gòu)以及美國(guó)輝瑞制藥公司）開(kāi)創(chuàng)性地利用了針對(duì)脂蛋白的特殊負(fù)染色電子顯微鏡技術(shù)、高動(dòng)態(tài)蛋白
結(jié)構(gòu)的電子顯微圖像篩選與三維重構(gòu)技術(shù)、正交測(cè)量顆粒尺寸隨時(shí)間變化的統(tǒng)計(jì)分析方法，結(jié)合位
點(diǎn)的抗體測(cè)量法，以及兩種獨(dú)立的分子動(dòng)力學(xué)模擬等手段，系統(tǒng)地完成了酯轉(zhuǎn)移蛋白的結(jié)構(gòu)
功能研究。

在本篇論文中，通過(guò)對(duì)不同結(jié)合體以及抗體的定位標(biāo)示的電鏡研究，任罡博士小組發(fā)現(xiàn)CETP的一端
嵌入到高密度脂蛋白（HDL）內(nèi)部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，形成類(lèi)啞鈴狀三連體
結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析揭示：CETP是以一種油性通道方式將好轉(zhuǎn)化成壞，而不是猜想的載體
方式傳送的；載體模型所預(yù)測(cè)的CETP與脂蛋白的結(jié)合位點(diǎn)和油性通道模型的結(jié)合位點(diǎn)*不
同。

尤為值得一提的是，此項(xiàng)科研工作中所提及的CETP （~53 千道爾頓）是人類(lèi)研究*利用透射電子
顯微鏡單顆粒分析方法進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)重構(gòu)的zui小蛋白質(zhì)。更重要的是，本論文成功地利用電子
顯微鏡對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行了完整的系統(tǒng)研究，此項(xiàng)研究成果對(duì)于人類(lèi)心血管疾病類(lèi)藥物的具有
戰(zhàn)略性的指導(dǎo)意義與應(yīng)用價(jià)值。