可吸入顆粒物毒理學(xué)的研究進(jìn)展

【資料簡(jiǎn)介】

1前言

　　可吸入顆粒物（PM10）是指空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于或等于10µm的大氣顆粒物。世界衛(wèi)生組織稱之為可進(jìn)入胸部的顆粒物,它可經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體并沉積于肺部或被吸收到血液及淋巴內(nèi),其中有毒物質(zhì)沒(méi)有經(jīng)過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入血液,嚴(yán)重危害人體健康。另外,PM10對(duì)人體健康、生物效應(yīng)也有其*的生理作用。因此,PM10已經(jīng)成為大氣化學(xué)研究中的zui前沿領(lǐng)域[1]。

　　近年來(lái)科學(xué)家對(duì)PM10的毒理學(xué)機(jī)理有所揭示，并把它在大氣中的形成、污染的行為及顆粒上的非均相反應(yīng)等化學(xué)方面的研究與致毒效應(yīng)的研究結(jié)合起來(lái),形成大氣環(huán)境化學(xué)與環(huán)境毒理學(xué)交叉研究的新領(lǐng)域。本文綜述了PM10在毒理學(xué)方面的研究成果，并提出一些建議。

　　2PM10的危害

　　2.1PM10的有害成分與致病

　　PM10組成和來(lái)源非常復(fù)雜,它是多種污染物的載體和催化劑,許多研究證明，PM10與各種疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[2～5]。

　　PM10中的主要有毒物質(zhì)有：（1）有機(jī)化合物。PM10中的有機(jī)物有幾百種,包括多種多環(huán)芳烴（PAHs）及其衍生物和含氧雜環(huán)化合物等。（2）金屬元素及其化合物和放射性物質(zhì)。它們可引起各種金屬中毒和放射性污染。（3）硫酸鹽與SO2。它們能夠削弱肺功能,并會(huì)出現(xiàn)咳嗽和眼刺激癥狀,濃度過(guò)高時(shí)會(huì)引起急性氣管炎、肺水腫和呼吸困難。（4）硝酸鹽和NOx。它們能刺激呼吸道導(dǎo)致粘膜水腫,分泌物過(guò)多,削弱吞噬細(xì)胞功能。它們進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),以硝酸或硝酸鹽的形式引起其它器官如心臟、肝臟和胃受損。（5）硅酸鹽和SiO2。它們能使肺纖維化,引起肺矽病。（6）生物氣溶膠。各種病原微生物（細(xì)菌、病毒和真菌）是鼻黏膜充血、鼻甲腫大、咽充血、過(guò)敏性鼻炎及肺功能障礙的主要危險(xiǎn)因素。植物花粉和孢子會(huì)引起一些人過(guò)敏反應(yīng)，癥狀包括噴嚏流淚、鼻塞、眼鼻搔癢、哮喘和皮炎等，甚至?xí)l(fā)展成為肺氣腫、肺心病等。

　　2.2影響PM10毒性作用的因素

　　PM10對(duì)人體的危害程度取決于顆粒物的理化性質(zhì)及其來(lái)源。顆粒物的理化性質(zhì)包括成分、濃度、狀態(tài)、粒徑、吸濕性、可溶性等。顆粒物成分是主要致病因子；顆粒物的濃度和暴露時(shí)間決定了顆粒物的吸入量和對(duì)機(jī)體的危害程度；顆粒物的粒徑和狀態(tài)與其在呼吸道內(nèi)沉著滯留和消除有關(guān)。PM10中粗粒子主要是人為源產(chǎn)生的原生粒子及自然界塵粒,易沉降,而且容易被阻留在鼻腔和口腔內(nèi)；而細(xì)粒子主要是污染氣體經(jīng)過(guò)復(fù)雜的多相化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化,或者由高溫下排放的過(guò)飽和氣態(tài)物質(zhì)冷凝，再經(jīng)碰并、凝聚、吸附而形成[5]。

　　另外，環(huán)境和機(jī)體狀況也是影響其毒性作用的重要因素，如太陽(yáng)輻射影響PM10的細(xì)胞毒性,顆粒物中的有機(jī)成分在有氧時(shí)并在射線照射下能形成過(guò)氧化物而具有很強(qiáng)的光致毒效應(yīng)[6]。酸化也嚴(yán)重影響PM10的毒性,當(dāng)空氣中SO2和NOx被催化氧化并與水作用形成硫酸煙霧和硝酸煙霧時(shí),其毒性比原來(lái)高許多倍[2]。此外，氣象因素和地理因素也會(huì)影響PM10的擴(kuò)散稀釋而間接影響其毒性。

　　2.3可吸入顆粒物的時(shí)空累積效應(yīng)與聯(lián)合作用

　　PM10中的有害成分在機(jī)體內(nèi)和大氣中都有累積性。當(dāng)鉛在人體內(nèi)積累到一定程度時(shí)就會(huì)影響人體的生理機(jī)能和造血機(jī)能,尤其是對(duì)青少年及幼兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)影響更大[2]。當(dāng)大氣中幾種污染物得不到及時(shí)疏散時(shí),也會(huì)累積,并發(fā)生化學(xué)耦合。例如,顆粒物中有機(jī)物和NOx在一定條件下形成光化學(xué)煙霧[5]。另外，PM10中有害物質(zhì)的毒性往往會(huì)產(chǎn)生協(xié)同、加合及拮抗作用。研究表明,大氣顆粒物與O3的協(xié)同作用使呼吸道病和心肺病患者死亡率日增[7,8]。PM10中的一些毒物造成肺組織損傷，從而促進(jìn)了微生物的感染。趙毓梅等[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Zn、Se對(duì)顆粒物中其它有毒成分會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。

　　3可吸入顆粒物的毒理學(xué)機(jī)理

　　3.1概述

　　PM10成分復(fù)雜,致毒機(jī)理也并非一種機(jī)理能夠解釋。目前認(rèn)為PM10的致毒機(jī)理主要是:

　?。?）PM10進(jìn)入肺內(nèi)后,首先與肺泡巨噬細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞作用,刺激釋放各種細(xì)胞因子,導(dǎo)致肺炎癥和肺纖維化[10]。（2）PM10與細(xì)胞作用后,釋放活性氧（ROS）和自由基,氧化損傷組織細(xì)胞和遺傳物質(zhì)并引起細(xì)胞增生和分裂紊亂,zui后可能導(dǎo)致惡變。

　　總之,PM10可能通過(guò)氧化刺激、炎癥反應(yīng)及遺傳物質(zhì)改變等多種機(jī)理引起機(jī)體各部分的損傷。而這些損傷又是相關(guān)的。如PM10由于損害了免疫系統(tǒng)，更易造成其它系統(tǒng)的損害。

　　3.2細(xì)胞急性致毒效應(yīng)機(jī)理

　　PM10主要通過(guò)自由基產(chǎn)生細(xì)胞急性致毒效應(yīng)。研究表明[11]，顆粒物中含多種無(wú)機(jī)物和有機(jī)物，它們?cè)诳諝庵薪?jīng)紫外輻射,會(huì)形成自由基,并引發(fā)自由基鏈反應(yīng)，形成更多的自由基，進(jìn)而形成更多的過(guò)氧化物。在一定條件下,過(guò)氧化物在體內(nèi)氧化分解,并通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化作用破壞細(xì)胞膜和損傷DNA，導(dǎo)致很高的細(xì)胞毒性。過(guò)氧化物和自由基必須被過(guò)氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、*過(guò)氧化物酶等分解，否則會(huì)引起急性中毒甚至死亡。盡管具有較大毒性的多環(huán)芳烴類物質(zhì)能在紫外輻射下降解，但光輻射可誘導(dǎo)多環(huán)芳烴類物質(zhì)產(chǎn)生自由基而具有更高細(xì)胞毒性[12,13]。急性細(xì)胞毒性往往表現(xiàn)為活性氧的爆發(fā)[14]，而水溶性過(guò)渡金屬元素又可誘導(dǎo)過(guò)氧化物產(chǎn)生自由基、活性氧。因此,細(xì)胞毒性與其中水溶性過(guò)渡金屬元素含量相關(guān)[15]。童永彭等[16]研究發(fā)現(xiàn),酸性較強(qiáng)的市區(qū)大氣顆粒物粒子中的Fe、Cr、Mn化合物比郊區(qū)中的易溶于水,且輻射后的顆粒物比未輻射的含有較多的過(guò)氧化物和自由基，并顯示出更高的細(xì)胞毒性?？梢?jiàn)大氣顆粒物中可溶性過(guò)渡金屬鹽和過(guò)氧化物是誘導(dǎo)細(xì)胞自由基毒性的2個(gè)因素。

　　3.3對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用機(jī)理

　　PM10在呼吸道內(nèi)轉(zhuǎn)移方式有如下幾種[10]：（1）通過(guò)呼吸道纖毛—黏液運(yùn)動(dòng)排出體外或進(jìn)入消化系統(tǒng)。（2）被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入淋巴系統(tǒng),由淋巴液帶到淋巴結(jié),zui后被清除,或者長(zhǎng)期滯留在肺間質(zhì)形成病灶。（3）某些顆?；蚪M分通過(guò)肺的內(nèi)呼吸進(jìn)入血液從而到達(dá)其他器官。PM10進(jìn)入呼吸道后,大部分可被呼吸道表面的纖毛—黏液層黏附或清除,但過(guò)多的微粒沉積會(huì)對(duì)氣道產(chǎn)生刺激，并導(dǎo)致平滑肌收縮慢支炎、肺氣腫患者氣道對(duì)有害刺激的反應(yīng)性降低，清除能力減弱，使較多的顆粒物進(jìn)入小氣道和肺泡，加重了對(duì)肺功能的損害。

　　同時(shí),PM10與肺組織細(xì)胞接觸后，可通過(guò)腐蝕刺激或其成分的毒性作用對(duì)肺組織細(xì)胞造成損害,導(dǎo)致細(xì)胞及其生化成分發(fā)生改變。Prahalad等[17]研究指出顆粒物會(huì)刺激肺部中性粒細(xì)胞聚集增加。Longphre等[18]研究認(rèn)為空氣顆粒物刺激肺上皮釋放的黏液素及抗菌蛋白等增加。趙毓梅[19]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)顆粒物可使肺灌洗液中生化成分發(fā)生改變,具體表現(xiàn)為:中性白細(xì)胞增高，乳酸脫氫酶（LDH）、酸性磷酸酶（ACP）、堿性磷酸酶（AKP）和唾液酸（SA）等有變化。它們的改變反映了肺組織細(xì)胞受損和防御功能降低。大氣中某些顆粒物除本身具有自由基活性外，還可以作用于上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使它們釋放活性氧或活性氮[20]。這些顆粒物進(jìn)入肺組織后，可激發(fā)體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),使體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失去平衡。一方面使得脂質(zhì)過(guò)氧化酶（LPO）增高，另一方面使體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)耗竭,表現(xiàn)為*過(guò)氧化物酶（GSH-Px）下降和LPO/GSH-Px增高,導(dǎo)致*轉(zhuǎn)化為氧化型、上皮細(xì)胞受到損傷、細(xì)胞通透性增加，引起肺損傷和肺疾病，如肺功能下降、肺纖維化、慢支、肺氣腫等[10]。

　　3.4對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用機(jī)理

　　許多研究證明，PM10損壞非特異性免疫功能。國(guó)外有研究認(rèn)為[21,22]，PM10中的細(xì)顆粒物進(jìn)入肺內(nèi)后,肺泡巨噬細(xì)胞將整個(gè)顆粒物吞噬，并釋放出一系列細(xì)胞因子和前炎癥因子。前炎癥因子或沉積于肺部的顆粒物進(jìn)一步作用于肺上皮細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等后分泌黏附分子及細(xì)胞因子，而這些黏附分子及細(xì)胞因子使各種炎癥細(xì)胞聚集，從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生。黃麗紅等[23]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨PM10中細(xì)顆粒物粒子濃度的增加，巨噬細(xì)胞存活率和吞噬功能下降，巨噬細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，并且降低抗原的提呈能力，使免疫活性細(xì)胞功能及組織體液中的殺菌物質(zhì)改變，從而降低肺局部特異性淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致局部防御力降低，而引起局部炎癥感染。

　　另外,PM10也損壞特異性免疫功能。免疫反應(yīng)的核心是細(xì)胞增殖，顆粒物由于影響細(xì)胞增殖而影響免疫。脾臟和外周血淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是反映免疫功能的有力工具。有研究表明[24]，汽車尾氣顆粒的有機(jī)提取物可抑制T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化功能，且有劑量—反應(yīng)關(guān)系。其抑制機(jī)理可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡和鈣信號(hào)傳遞干擾有關(guān)。白細(xì)胞介素（IL-2）和NK細(xì)胞在機(jī)體和腫瘤免疫中分別起調(diào)節(jié)和監(jiān)視作用。汽車尾氣顆粒的有機(jī)提取物可通過(guò)干擾IL-2（或其受體）介導(dǎo)信號(hào)而抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2。楊建軍等[25]通過(guò)對(duì)不同粒徑顆粒物中金屬元素含量及其免疫毒性研究認(rèn)為，Pb、Ni、As、Zn等能使小鼠細(xì)胞免疫功能受到抑制,表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能、IL-2活性、NK細(xì)胞活性、T淋巴細(xì)胞亞群等指標(biāo)改變。

　　3.5“三致”效應(yīng)（致癌、致突變、致畸）

　　PM10內(nèi)含有各種直接致突變物和間接致突變物，可以損害遺傳物質(zhì)和干擾細(xì)胞正常分裂，同時(shí)破壞機(jī)體的免疫監(jiān)視，而引起癌癥和畸形。PM10的化學(xué)組分或活性氧直接損害遺傳物質(zhì)而導(dǎo)致癌基因激活、抑癌基因失活、遺傳物質(zhì)改變,進(jìn)一步可能導(dǎo)致肺癌[10]。許多研究利用一些短期遺傳毒性實(shí)驗(yàn)（Ames實(shí)驗(yàn)、UDS實(shí)驗(yàn)、微核實(shí)驗(yàn)等）從基因、DNA、染色體不同水平說(shuō)明顆粒物具有潛在的致突變及致癌性。有研究發(fā)現(xiàn)[26]，PM10中的許多有機(jī)成分均能損傷DNA，以多環(huán)芳烴zui明顯,并且致癌作用與免疫毒性往往是一致的。國(guó)外研究認(rèn)為[27,20]，接觸顆粒物可導(dǎo)致上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子增加，污染物作用于細(xì)胞產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子如生長(zhǎng)因子，可能導(dǎo)致細(xì)胞周期失去正常調(diào)節(jié)，從而使細(xì)胞分裂增加，進(jìn)一步形成腫瘤。顆粒物可通過(guò)影響細(xì)胞間隙通訊功能的改變而導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步惡化。宋健等[28]研究認(rèn)為柴油機(jī)排出的顆粒物可抑制細(xì)胞間隙的通訊功能，具有致癌作用。

　　3.6對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的毒性作用機(jī)理

　　苯類化合物及其代謝物酚能在體內(nèi)產(chǎn)生原漿毒性，可直接抑制細(xì)胞核分裂而對(duì)骨髓造血細(xì)胞產(chǎn)生損害，又常與血紅蛋白結(jié)合，導(dǎo)致造血系統(tǒng)和血液內(nèi)有形成分改變[29]。接觸PM10后，釋放出來(lái)的細(xì)胞因子使肝臟釋放前凝聚因子，它使血管白細(xì)胞移動(dòng)改變，從而導(dǎo)致血液流動(dòng)性降低，這可能與顆粒物引起心血管疾病和死亡增加有關(guān)[27]。另外，由于PM10可以引起肺纖維斷裂而發(fā)生慢性肺氣腫并導(dǎo)致局部纖維增生，因而肺泡受損，使氧在肺泡內(nèi)失去彌散交換功能，引起低氧血癥。肺泡壁的纖維增生、變性，損害肺泡壁上的微細(xì)血管，導(dǎo)致小動(dòng)脈和小靜脈狹窄阻塞，造成肺部血管阻力增加，使肺動(dòng)脈壓升高，進(jìn)而右心室出現(xiàn)肥大，zui終導(dǎo)致肺性高血壓和肺心病[30]。

　　3.7其他毒性機(jī)理

　　許多研究證明，PM10還能損害生殖系統(tǒng)，降低生育能力，引起胎兒畸形等。煙霧中有毒金屬元素可以干擾卵母細(xì)胞的成熟分裂，降低生殖能力[31]。此外，PM10還能使兒童所受的紫外輻射量減少，妨礙了體內(nèi)*的合成，使鈣磷代謝處于負(fù)平衡狀態(tài)，造成骨骼鈣化不全。

　　4結(jié)語(yǔ)

　　總之，PM10毒理學(xué)的研究已進(jìn)入一個(gè)嶄新階段，但其生物學(xué)發(fā)病機(jī)制尚未*建立[32]。仍存在的一些問(wèn)題是：（1）必須加強(qiáng)顆粒物中有毒金屬離子的物相和價(jià)態(tài)及毒性有機(jī)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等化學(xué)方面的研究，并探索它們?cè)诖髿夂腕w內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，從分子生物學(xué)水平研究PM10的致毒機(jī)理。（2）PM10中有害物質(zhì)的濃度與劑量同致病程度之間的正相關(guān)性尚存爭(zhēng)議，是否存在zui適濃度還有待進(jìn)一步研究。（3）PM10中到底是酸性、中性還是堿性組分對(duì)致突變起主要作用，上仍有爭(zhēng)議。