很多抗精神藥物通過結(jié)合到大腦中的多巴胺受體分子上發(fā)揮作用。作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和化學(xué)信號(hào)，多巴胺在我們的經(jīng)歷如何影響我們的行為中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但是鑒于科學(xué)家們?nèi)匀徊荒軌蚶斫饽X細(xì)胞表面上的多種多巴胺受體之間的差異，這些藥物中的大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致“混亂”：它們結(jié)合到多種不同的多巴胺受體分子上，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如運(yùn)動(dòng)障礙和病理性。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校、斯坦福大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員解析出一種被稱作D4的特定多巴胺受體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，這種分辨率是迄今為止解析出的任何其他的多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體結(jié)構(gòu)中zui高的。這一發(fā)現(xiàn)允許他們設(shè)計(jì)一種新的緊密地結(jié)合到D4受體上但不會(huì)結(jié)合到他們測試的其他320種受體上的化合物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。論文通信作者為北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth，以及加州大學(xué)舊金山分校的Brian K. Shoichet。

多巴胺受體D4（D4亞型）與注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、癌癥轉(zhuǎn)移，甚至勃起功能障礙相關(guān)。類似的多巴胺受體亞型在精神分裂癥、上癮、阿爾茨海默病、抑郁癥和帕金森病等疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，當(dāng)前僅有少數(shù)靶向D4亞型的藥物，這就阻止人們區(qū)分D4和其他的多巴胺受體的特異性功能。

為了解析出D4受體的高分辨率結(jié)構(gòu)，這些研究人員在三年多的時(shí)間里開展一系列實(shí)驗(yàn)讓它形成結(jié)晶。他們讓D4受體分子溶解于基于水的緩沖液中，隨后緩慢地移除水分。隨后，為了確保它們是*靜止的以便對(duì)它們進(jìn)行成像，他們采用了多種實(shí)驗(yàn)技巧，從而在非常合適的條件下仔細(xì)地移除水分，直到它們緊緊地?cái)D在一起形成晶體，接著利用X射線轟擊形成的晶體。結(jié)果就是獲得迄今為止*張超高分辨率的結(jié)合到抗精神病藥物奈莫必利（nemonapride）上的D4受體的結(jié)構(gòu)圖。

接著，這些研究人員利用這種新的高分辨率結(jié)構(gòu)和他們開發(fā)的計(jì)算建模程序，對(duì)60萬種化合物進(jìn)行虛擬評(píng)估。一旦鑒定出10種候選化合物很可能是D4受體的結(jié)合物，他們就在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測試。

他們發(fā)現(xiàn)這10種化合物中的兩種結(jié)合到D4受體上，但是這種結(jié)合相對(duì)較為松弛。以這兩種化合物為起始點(diǎn)，他們經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)和測試了幾十種新的可能更加緊密地結(jié)合到D4受體上的化合物。

zui終，通過調(diào)整化學(xué)鍵和離子相互作用，以及添加新的化學(xué)基團(tuán)，這些研究人員鑒定出一種化合物UCSF924，計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果表明它能夠非常緊密地結(jié)合到D4受體上。當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室對(duì)這種化合物進(jìn)行測試時(shí)，他們證實(shí)相比于初始的化合物，它能夠結(jié)合到D4受體上的強(qiáng)度增加了1000倍