按雜質(zhì)譜控制的理念, 在藥品質(zhì)量標準中, 要求所采用的分析方法不僅能分離出樣品中實際存在的雜質(zhì), 利用反相HPLC 系統(tǒng)分析有關(guān)物質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制的主流. 通過與BP、EP 和USP 方法的比較, 確定佳HPLC 方法[24~28]是目前國內(nèi)進行雜質(zhì)分析方法修訂

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合肥市藥物結(jié)構(gòu)確認及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)

3.1.2 藥品有關(guān)物質(zhì)分析的現(xiàn)狀

按雜質(zhì)譜控制的理念, 在藥品質(zhì)量標準中, 要求所采用的分析方法不僅能分離出樣品中實際存在的雜質(zhì), 且能分離出各類潛在的雜質(zhì), 并對分離出的主要雜質(zhì)能進行定性, 以便根據(jù)其來源和生理活性制定不同的質(zhì)控限度. 縱觀各國藥典的發(fā)展, 利用反相HPLC 系統(tǒng)分析有關(guān)物質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制的主流. 通過與BP、EP 和USP 方法的比較, 確定佳HPLC 方法[24~28]是目前國內(nèi)進行雜質(zhì)分析方法修訂

的主要內(nèi)容. 通過努力, 在ChP(2010)中幾乎所有的抗生素品種(包括原料和制劑)均采用HPLC 方法, 多數(shù)采用梯度洗脫實現(xiàn)對有關(guān)物質(zhì)的控制; 且對β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類抗生素等已經(jīng)報道的各類雜質(zhì), 采用雜質(zhì)對照品、混合雜質(zhì)對照品, 結(jié)合相對保留時間、LC-MS 等方法,在HPLC 色譜圖中進行歸屬, 并制定相應(yīng)的質(zhì)控限度,其中數(shù)十種雜質(zhì)已經(jīng)通過雜質(zhì)對照品等方法實現(xiàn)了單獨控制. 對大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類多組分抗生素, 如*中的*A、*B與*C; 他霉素中的組分A9、A8、A7、A6、A5、A4、A1、A3 和A13; *中的*A1、他霉素A6 及其他他霉素A 系列組分(A1、A2、A4、A6、

A8); 乙酰*的四個主要活性組分; 硫酸*中的四個C 組分含量及其中的*、西索米星和其他的未知組分等, 也已經(jīng)通過HPLC 方法分別對其主組分、無效、未知組分分別實現(xiàn)了控制. 上述工作使得我國對化學(xué)藥品中雜質(zhì)的控制水平與國外接近.對微量毒性雜質(zhì)的控制是國內(nèi)雜質(zhì)控制的熱點.例如對引發(fā)β-內(nèi)酰胺抗生素過敏反應(yīng)的聚合物類雜質(zhì)的控制. 1994 年Hu CQ 等[29]利用Sephadex G10 凝膠*對多種β-內(nèi)酰胺抗生素中的高分子雜質(zhì)進行了分析. ChP(2005)采用該方法*對多個*、*中的高分子雜質(zhì)進行了控制. 但在以后的實踐中, Sephadex G-10 凝膠色譜柱效低、分離效果差等缺點逐步暴露[30]. 利用高效凝膠色譜法可以克服Sephadex G-10 凝膠色譜系統(tǒng)的部分不足. Cai SY等[31]利用Superdex Piptide 凝膠實現(xiàn)了對*中聚合物的分析; 顧立素等[32]利用TSK2500 PWXL 凝膠實現(xiàn)了對*鈉/*片中*聚合物的分析; 此外, 利用柱切換技術(shù), 在反相HPLC系統(tǒng)中定位聚合物雜質(zhì), 可以實現(xiàn)聚合物雜質(zhì)分析和其他有關(guān)物質(zhì)分析的統(tǒng)一[33]. 在ChP(2010)中, 雖然仍有多個β- 內(nèi)酰胺抗生素采用葡聚糖凝膠Sephadex G10 色譜系統(tǒng)控制其聚合物含量, 但高效凝膠TSK2000 色譜系統(tǒng)已經(jīng)用于對*鈉聚合物的控制; 且通過對*鈉、*鈉、*鈉/*、*鈉/*及其制劑中二聚體的控制, 實現(xiàn)了利用“指針性雜質(zhì)”對β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物類雜質(zhì)進行控制的目的, 解決了凝膠色譜法測定聚合物易受干擾的問題. 這也將主導(dǎo)今后對β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物的分析. 此外, 粉針劑膠塞中釋放出的抗氧劑2,6-叔丁基-4-甲-*(BHT)可以與*鈉等*發(fā)生締合反應(yīng)并導(dǎo)致藥品的溶液澄清度下降[34], 豚鼠被動皮膚過敏試驗(PCA)顯示,*鈉溶液的混濁程度與其引發(fā)過敏反應(yīng)的強弱密切相關(guān)(未發(fā)表資料), 因此關(guān)注注射用*粉針劑與膠塞相容性研究中的雜質(zhì)變化及與藥品安全性的相關(guān)性是目前國內(nèi)雜質(zhì)研究的另一熱點.如何保證雜質(zhì)分析方法的有效性是雜質(zhì)譜分析的另一關(guān)鍵. 對沒有特征紫外吸收的化學(xué)藥如氨基糖苷類抗生素, 雖然國外更傾向采用電化學(xué)檢測器分析雜質(zhì), 但國內(nèi)大量的研究報道表明, 采用HPLC-ELSD 檢測亦能滿足質(zhì)控要求[35~40]. 在ChP(2010)中采用HPLC-ELSD 控制氨基糖苷類抗生素的雜質(zhì)已經(jīng)成為主流. 近年來, 作為HPLC 分析方法的有效補充, 采用高效毛細管電泳(HPCE)法[41, 42]和高效薄層色譜(HPTLC)法[43]分析藥物中雜質(zhì)的報道日益增多[44, 45]. HPCE 不僅在對手性雜質(zhì)的分析方面[46, 47], 且在對藥物中其他雜質(zhì)的分析方面[48, 49]已突顯優(yōu)勢. 膠束毛細管電泳法可有效分離藥物的各類同分異構(gòu)體, 如*的R、S 異構(gòu)體、順反異構(gòu)體和Δ異構(gòu)體, 且較區(qū)帶電泳具有更強的雜質(zhì)分離能力(未發(fā)表資料). 在保持HPCE 分析重現(xiàn)性方面也已取得較大進展[50]. 但由于HPCE 的檢測靈敏度較低, 因此更適合作為反相HPLC 方法的互補驗證方法. 如能采用二維色譜相關(guān)光譜技術(shù)[51]實現(xiàn)HPLC 與HPCE 色譜系統(tǒng)中色譜峰的相互識別, 將真正實現(xiàn)利用不同原理的分離方法分析藥物中雜質(zhì)的目標.

元素分析

儀器：元素分析儀，型號：vario EL cube，品牌：德國元素

測試條件：燃燒管1150℃，還原管850℃

檢測結(jié)果：

測試項目	檢測方法	單位	檢測結(jié)果	理論值（分子式為C₉H₁₈N₂O₃Ptl3H₂0）	測定值與理論值大偏差（%）
C	JY/T 017-1996	%	24.17	23.95	0.22
H	JY/T 017-1996	%	4.95	5.32	0.37
N	JY/T 017-1996	%	6.22	6.21	0.01